[发明专利]一种替利洛尔的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种替利洛尔的药物组合物及其制备方法。特别是涉及一种盐酸替利洛尔的固体制剂，如片剂、胶囊剂和颗粒剂等，及其制备方法。

背景技术

高血压是最常见的心血管病，也是全球范围内的重大公共卫生问题，患病率达10％左右，有的发达国家甚至达到20％，全球有高血压患者约6亿人。我国现已成为高血压发病率较高的国家，近20年中发病率一直以较大的比例上升。今后，随着社会生活节奏的不断加快，体力劳动日益减少，饮食结构趋于高热高脂，高血压患者人数明显上升的趋势将会在很长时间内持续。

盐酸替利洛尔（(±)-4-(3-叔丁胺基-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮盐酸盐）(式I)是新一代非选择性β受体阻滞剂，适应症为轻、中度原发性高血压和心绞痛。该药消除半衰期较长为12小时，口服给药只需一天一次，是长效抗高血压药物的新型代表，尤其在高血压合并心绞痛的治疗上更具优势。

由于盐酸替利洛尔分子结构中的4-(3-叔丁胺基-2-羟基丙氧基)基团易从母体上解离脱离，药物稳定性差，许多常见的固体制剂药用赋形剂均能加速盐酸替利洛尔的降解，因此，采用常见的药剂学制剂成型技术很难制备出符合药品标准的盐酸替利洛尔固体制剂，如片剂，胶囊，颗粒剂等。

发明内容

通过研究，我们出人意料地发现，先将主药盐酸替利洛尔与一定量的稳定剂混和后，再与其它固体制剂成型赋形剂，如羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖等混和，所制得的盐酸替利洛尔口服固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等具有良好的稳定性，能够解决主药盐酸替利洛尔易降解的技术问题。其中的稳定剂选自氧化钙、氢氧化钙、氢氧化镁中的一种或其中的几种。

本发明的目的是提供一种使盐酸替利洛尔保持稳定的药用组合物。该组合物包括a.活性成分盐酸替利洛尔；b.稳定剂；c.其它固体制剂成型辅料羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁、硬化油等。其中的稳定剂选自氧化钙、氢氧化钙、氢氧化镁中的一种或几种。其与活性成分盐酸替利洛尔的重量比为0.10：1至10：1，优选为0.2：1至2：1。

本发明的另一目的是提供一种使盐酸替利洛尔保持稳定的药用组合物的制备方法。先将主药盐酸替利洛尔与一定量的稳定剂，如氧化钙、氢氧化钙、氢氧化镁等的一种或其中的几种混和后，再与其它固体制剂成型赋形剂，如羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖等混和；（1）以非水溶媒为润湿剂进行湿法制粒，制备的颗粒经干燥后过筛，与硬脂酸镁混和后压片，或者灌装胶囊，或者制备颗粒剂；或者（2）采用干法制粒直接压片法或者粉末直接压片法制备片剂。所述制备方法具体包括：

1）取活性成分盐酸替利洛尔和一定量的稳定剂（氧化钙、氢氧化钙、氢氧化镁等的一种或其中的几种），过40目至80目筛混合均匀。再取一定量的其它固体制剂成型辅料，如羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖等，加入其中，并过40目至80目筛混合均匀。

 2）用非水溶媒为润湿剂，将上述混和物料进行制软材，过18目至20目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒。其中非水溶媒为乙醇、丙酮中的一种，优选为乙醇。

 3）在干颗粒中加入一定量的润滑剂，过14目至16目筛混和，整粒，按照临床用药需求压制含主药盐酸替利洛尔为10mg或20mg的片剂，或者直接灌装胶囊制备10mg或20mg规格的胶囊剂，或者直接分装成规格为10mg或20mg的颗粒剂。其中润滑剂优选为硬脂酸镁、硬化油、滑石粉中的一种或其中的几种，用量为全部物料重量的0.5%至2.0%。

 4）也可以将1）制备的原辅料混合物，与一定量润滑剂混和后，采用干法制粒工艺或粉末直接压片工艺，不经湿法制粒过程直接制备规格为10mg或20mg的片剂或胶囊。其中润滑剂优选为硬脂酸镁、硬化油、滑石粉中的一种或其中的几种，用量为全部物料重量的0.5%至2.0%。

具体实施方式

以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。这里想要指出的是，下面的具体实施方式仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。

实施例1  以氧化钙做稳定剂盐酸替利洛尔片剂及胶囊的制备

配方：

制备工艺：