[发明专利]吲哚满二酮衍生物及其在制备抗超级耐药菌药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及吲哚满二酮类(isatin)衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的用途，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)等超级细菌有很强的抑制效果。

背景技术

自1961年英科学家Jevons首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)以来，MRSA感染以惊人的速度在世界范围内蔓延，其致病性强，呈多重耐药，死亡率较高，成为临床治疗的一大难题，医院和社区感染以致院内感染流行的频率越来越高，成为名副其实的“超级细菌”。Rice曾报道(J.Infect.Dis.，2008，197，1079-1081)“ESKAPE”是目前非常重要的致命耐药菌，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)名列其中，造成了美国医院大部分的感染疾病，数据显示，MRSA在美国引起的死亡率大于HIV和结核病感染的总和。我国也是耐药菌最为严重的国家之一，目前我国MRSA临床分离率也呈显著增高趋势，据2007年中国细菌耐药监测网(Ministry of Health NationalAntimicrobial Resistance Investigation Net，Mohnarin)细菌耐药监测项目统计，我国的500万感染病患者中，超过一半是由于感染MRSA所致。

令人担忧的是，MRSA对多种抗生素的抗药性在不断增强。10年前只有10％的MRSA对医院使用的抗生素有抗药性，然而现在此比例已经上升到50％。目前对MRSA真正起效的抗生素已为数不多，临床常用的仅万古霉素(vancomysin)、达托霉素(daptomycin)、利奈唑胺(linezolid)、替加环素(tigecycline)和头孢吡普(ceftobiprole)等药物。这些抗生素本身也存在某些问题，如有的存在毒性，有的价格较贵，有的结构复杂，现在甚至部分病例报道有对这几种抗菌药也产生抗性的MRSA菌株。2010年9月，Walsh TR等人(Lancet Infect Dis.2010，10(9)，597-602)报道了一种含有NDM-1酶的新型超级细菌，对几乎所有的抗生素都不敏感，引起了世界范围的广泛不安和高度关注。

近四十年来，全球药物公司在新型抗生素的研发方面投入大量研究成本，但是仅仅推出以达托霉素和利奈唑胺为代表两类新结构的抗生素。随着耐药菌的抗药能力越来越强，研究开发化学结构新颖，毒性较低，特别是能够成为我国自主知识产权的新型抗耐药菌药物成为刻不容缓的历史使命。

近年来，我国在此方面的研究虽取得了一定的进展，但是总体来说数量较少。发明人通过专利检索找到以下几项有原创性的专利：CN101195627A，CN100586433C，CN100441580C，CN1308047A，CN101428026A，CN101074235A，CN100519533C，CN101584694A，CN101786979A。这其中，目前只有CN101441580C报道的活性化合物在工业上进一步开发方面有较好的前景。

吲哚满二酮类是一类具有广泛生物活性的有机化合物，表现在抗衰老、抗老年性震颤麻痹、降血脂、抗氧化、维持脑血管正常功能、抗癌活性、杀菌抗炎等方面(Pandeva，S.N.，et al.Acta Pharm.，2005，55，27-46；Varma，R.S.，et al.Def.Sci.J.，1978，28(4)，191-201；Joaquim F.M.S.，et al.J.Braz.Chem.Soc.，2001，12(3)，273-324)。我们在前期的研究中曾经发现吲哚满二酮类化合物还可以抑制拟南芥乙酰乳酸合成酶AHAS(CN 101243793B)。有研究发现该类化合物还可作为甲壳动物胚胎免于遭受病原真菌侵犯的MAO抑制剂(汪开冶，生物技术通报，2006(3)，104-106)。

有关吲哚满二酮类化合物对MRSA的抑制活性报道很少，目前通过查询仅发现以下两篇文献：1)Rodríguez-Argüelles MC等人(J.Inorg.Biochem.2007，101(1)，138-147)曾报道某些含有金属的复杂结构吲哚满二酮衍生物(A)有抗MRSA生物活性，其最小抑制浓度MIC为6μg/mL。2)专利WO2009139870公布了结构式(B)的吲哚满二酮衍生物，其抑制MRSA的MIC约为30μM。这两个吲哚满二酮衍生物抑制MRSA的活性总体来说不是太高。