[发明专利]川芎嗪氮（氧）杂原子烃化衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类川芎嗪衍生物及其制备方法，具体涉及川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物及其制备方法，并涉及将该类衍生物与辅料组成药物组合物。 

背景技术

心脑血管疾病是威胁人类健康的严重常见疾病，其发病率和死亡率居于各种疾病之首。据统计，由心脑血管疾病导致的死亡人数占世界人口死亡总数的21.9％，高于癌症(12.6％)、艾滋病(3.5％)等(参见Colin D.Mathers*，Ties Boerma，and Doris Ma Fat.Global and regional causes of death.[J]British Medical Bulletin，2009，92，pp 7-32)。我国每年大约有300万人死于心脑血管疾病，心脑血管疾病高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率的特点给患者及其家庭造成了沉重的负担。更成为家庭和社会所不能承受之累。因此，大力研发心脑血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。 

中药川芎是伞形科植物川芎的干燥根茎，在我国中医用于活血化瘀、祛风止痛。川芎嗪川芎的主要有效成分，化学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)，结构式如下图所示： 

川芎嗪有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环等多种作用，用于闭塞性血管疾病、脑血栓形成、冠状动脉粥样硬化等疾病的治疗。然而川芎嗪作为抗缺血性心脑血管病药物，药效尚不够显著，且其体内代谢快、生物利用度低，限制了它的应用。因此，对川芎嗪结构进行修饰，在其结构中引入心脑血管活性较好的药物或药效团，使得到的川芎嗪衍生物发挥抗缺血性疾病的药效的加合或协同作用，得到药效学改善的药物，对研制和开发新一代川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有重要的意义。 

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一类川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物及其制备方法应用。 

本发明的技术方案如下： 

川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物，具有如下结构通式，或如下结构式的立体异构体结构式： 

其中X为NH或O；R为 上述的川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物具体包括如下化合物： 

(在下述化合物中，所有化合物的编号与表2相同。) 

表1.川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物的结构及编号 

一种制备川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物的方法，包括以下步骤： 

(1)将川芎嗪乙酰化然后碱液水解得2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪； 

(2)将2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪用氯化亚砜氯代羟基得2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪； 

(3)将待反应的活性物质溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入K₂CO₃或NaH，搅拌1～10min后，加入2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，0～80℃下搅拌反应3～12h，得到产物。 

上述制备川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物的方法，步骤(1)优选：a)将川芎嗪溶于冰乙酸，加30％(质量分数)过氧化氢，于80～100℃回流反应2～6h，之后补充加入30％(质量分数)过氧化氢，继续反应2～6h，将溶液冷却至室温，以氢氧化钠溶液调节pH＝9～11，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品；b)将川芎嗪单氮氧化合物粗品加入乙酸酐，加热回流1.5～3h，减压蒸除过量的乙酸酐，得到黑色浆状物川芎嗪乙酰化物；c)将川芎嗪乙酰化物溶液冷却后， 加入氢氧化钠溶液水解6～24h，得到中间体(1)2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪。 

上述步骤(1)中a)步骤：川芎嗪与本步骤总共用的过氧化氢的摩尔比为1∶1～5，优选1∶2；冰乙酸为溶媒，没有严格的量的要求，一般是21.76g川芎嗪(160mmol)溶于50mL冰乙酸；回流反应优选温度为90℃，总反应时间为8h；用50％(wt％)氢氧化钠溶液。 

上述步骤(1)中a)步骤后处理方法优选如下：以50％氢氧化钠溶液调节冰乙酸溶液pH＝10，调节时产生大量热，需要水浴冷却以使溶液保持在室温。调好pH后以二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品。 

上述步骤(1)中b)步骤：川芎嗪单氮氧化合物粗品与乙酸酐的摩尔比为1∶1～5，优选1∶1；加热回流反应时间优选2.5h。