[发明专利]一种卡泊芬净类似物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物领域，尤其涉及一种卡泊芬净类似物或其药学上可接受的盐及其制备方法。

背景技术

1974年，人们发现了棘白菌素类化合物具有良好的抗菌活性。从此以后，人们研究了许多半合成的棘白菌素类化合物的药理活性。直至2001年，卡泊芬净正式得到美国FDA的批准上市，人们对抗真菌的药物的研究得到了突破性的进展。卡泊芬净是一个作用位点独特，广谱且低毒的药物，其化学结构如式1所示：

WO94/21677、EP620232、WO96/24613、US5552521、WO97/47645、US5936062、WO02/083713、J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343、CN101792486A、CN101648994A、WO2010008493A2、US2010168415A1、EP1785432、WO2010064219A1、描述了卡泊芬净类似物和卡泊芬净的制备方法。

WO94/21677和EP620232以Pneumocandin B₀为起始原料，与烷基硫醇或芳基硫醇反应，然后经过氧化得到砜中间体，再与胺化合物在无水的非质子溶剂中反应，所得反应产物再通过色谱方法分离得到。

WO96/24613和US5552521将Pneumocandin B₀的伯酰胺基还原为胺基基团，收率为47％，然后与苯硫酚反应，再与乙二胺反应得到卡泊芬净。

WO97/47645、US5936062和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343报道了以Pneumocandin B₀为起始原料制备卡泊芬净的两种立体选择性方法。第一种方法以苯基硼酸酯为保护基，然后将Pneumocandin B₀酰胺基团还原为相应的胺基，再依次与苯硫酚和乙二胺反应得到卡泊芬净；第二种方法以Pneumocandin B₀为起始原料与苯硫酚反应，然后经过苯基硼酸酯保护，再通过将PneumocandinB₀酰胺基团还原为相应的胺基后与乙二胺反应得到卡泊芬净。

CN101792486A和CN 101648994A公开了以Pneumocandin B₀为起始原料，在苯基硼酸酯保护的条件下与乙二胺反应，再将所得的中间体的酰胺基团还原为相应的胺基得到卡泊芬净；

WO02/083713、US2010168415A1、EP1785432、WO2010064219A1、WO2010064219A1公开了制备Pneumocandin B₀氰基化合物的中间体，再通过氢气还原得到卡泊芬净。

WO2010008493A2以Pneumocandin B₀为起始原料与4-甲氧基苯硫酚反应，然后经过苯基硼酸酯保护，并在3A分子筛脱水的条件下，将Pneumocandin B₀酰胺基团还原为相应的胺基，再与乙二胺反应得到卡泊芬净。

然而，就产率、纯度、稳定性以及三废而言，已公开的方法不是用于工业化生产的最佳方法。制备柱色谱步骤的多次使用，使得工业化成本大量增加，产生大量的三废；一些方法必须在严格的无水条件下(例如采用3A分子筛脱水)操作；多数方法均使用到具有恶臭的剧毒品苯硫酚，操作难度系数大，损害操作人员健康，严重污染环境；此外，部分已有的合成方法中，制备Pneumocandin B₀类氰基化合物时不可避免的导致异构体生成，立体选择性和收率不高，同时使用到昂贵金属作为催化剂，导致工业化成本高。因此，迫切需要进一步研究适合工业化生产的制备卡泊芬净的方法。

发明内容

本发明旨在提供了一种卡泊芬净类似物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目目的提供了一种卡泊芬净类似物的制备方法。

本发明的再一目的是提供一种卡泊芬净类似物的用途。

在本发明的第一方面，提供了一种结构式如式4所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中R₁选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基、或取代的苄氧基；R₂、R₃、R₄、R₅选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、或苄氧苯基、取代的苄氧基苯基、硝基、氟、氯、溴、碘。