[发明专利]一种4-甲基-2-硫甲基-1(3)H-咪唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-甲基-2-硫甲基-1(3)H-咪唑的合成方法。

背景技术

4-甲基-2-硫甲基-1(3)H-咪唑及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-甲基-2-硫甲基-1(3)H-咪唑的合成方法[化学学会会刊；1951； 3030，（Bullerwell; Lawson; Journal of the Chemical Society; 1951; 3030; DOI: 10.1039/jr9510003030; ISSN: 0368-1769）]主要是通过由2-氨基丙醛缩二甲醇与硫氰化钾或硫氰酸铵反应后再经过硫的烷基化反应得到4-甲基-2-硫甲基-1(3)H-咪唑。这一条合成方法主要存在以下问题：（1）反应过程中要用到剧毒品，实验操作不便；（2）产物的极性大，纯化困难；（3）烷基化反应不好控制，收率低。具体的反应式如下：

 

因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率高的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，高收率的4-甲基-2-硫甲基-1(3)H-咪唑的合成方法。主要解决目前合成收率低，要用到剧毒原料，操作不便，反应不易于控制等技术问题。

本发明的技术方案：本发明以S-甲基异硫脲（或其相对应的各种盐）与氯丙酮以K₂CO₃做碱，N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，加热下制备4-甲基-2-硫甲基-1(3)H-咪唑。反应式如下：

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本发明的有益效果：本发明解决了目前既知的合成工艺中路线长，收率低，反应不易于控制，实验操作不便等缺点。采用新的合成方法缩短了合成路线提高了收率且易于放大，可以实现4-甲基-2-硫甲基-1(3)H-咪唑实验室快速制备及工业上的规模化生产。

具体实施方式

实施例1：将150 mg (1.62mmol)的氯丙酮溶解于5 mL的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，然后依次加入1.62 mmol 的S-甲基异硫脲（或其相对应的各种盐），448 mg(3.24 mmol)的K₂CO₃，24 mg(0.16 mmol)的NaI，加热到80℃，搅拌反应过夜(12-16小时)。 然后反应液冷却，将其倒入冰水中，乙酸乙酯(100 ml*4)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩后得160 mg 4-甲基-2-硫甲基-1(3)H-咪唑粗品，经过柱层析纯化得到148 mg 产品，收率：71.2%。

实施例2：将15 g (162mmol)的氯丙酮溶解于500 mL的DMF中，然后依次加入162 mmol 的S-甲基异硫脲（或其相对应的各种盐），44.8 g(324 mmol)的K₂CO₃，2.4 g(16 mmol)的NaI，加热到80℃，搅拌反应过夜。 然后反应液冷却，将其倒入冰水中，乙酸乙酯(1000 ml*4)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩后得16.5 g 4-甲基-2-硫甲基-1(3)H-咪唑粗品，经过柱层析纯化得到15 g 产品，收率：72.1%。

实施例3：将150 g (1.62mol)的氯丙酮溶解于5000 mL的DMF中，然后依次加入1.62 mol 的S-甲基异硫脲（或其相对应的各种盐），448 g(3.24 mol)的K₂CO₃，24 g(0.16 mol)的NaI，加热到80℃，搅拌反应过夜。 然后反应液冷却，将其倒入冰水中，乙酸乙酯(10L *4)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩后得168 g 4-甲基-2-硫甲基-1(3)H-咪唑粗品，经过柱层析纯化得到151 g 产品，收率：72.5%。