[发明专利]麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，具体为麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法。

背景技术

麦考酚酸钠(Mycophenolate Sodium)化学名：E-4-甲基-6-(1，3-二氢-7-甲基-4-羟基-6-甲氧基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-己烯酸钠，1960年末，Elililly公开了其对恶性肿瘤细胞生长有抑制作用。其化学结构式为：

Novartis研制了一种麦考酚酸钠的肠溶衣制剂，称为Myfortic，为一种新型的免疫抑制剂。麦考酚酸可以形成一钠或二钠盐，南非专利NO.6804959描述了麦考酚酸一钠和二钠的制备，一摩尔当量的甲醇钠与麦考酚酸在甲醇和氯仿的混合溶剂中反应后，麦考酚酸一钠可通过用正戊烷沉淀分离，同时也描述了相应的二钠盐的制备，在该情况下，将两摩尔当量的甲醇钠加入到麦考酚酸苯-氯仿混合溶剂中，蒸发后的物质用丙酮/水结晶。

WO97/38689的合成路线与南非专利NO.6804959中描述的相同，化合物可通过在丙酮/乙醇中重结晶以结晶型式获得(m.p.189-191℃)。

多晶型物可产生不同于无定形物质或另一种多晶型物的热行为，热行为在实验室中可通过例如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的技术测定。并可用于区别某些多晶型物。特定的多晶型物也可产生不同的光谱性质，这些性质可通过粉末X-射线晶体学、固态C-NMR光谱测定法和红外光谱测定法检测。

WO2004/020426公开了通过将麦考酚酸或其铵盐或二苄基-胺盐与C₂-C₁₀羧酸钠盐反应，来制备麦考酚酸钠。通过与氨反应将麦考酚酸转化为铵盐。将该化合物与乙酸钠反应得到麦考酚酸的钠盐。

WO2004/064806公开了麦考酚酸钠和麦考酚酸的另外多晶型。

南非专利No.68/4959提供了制备麦考酚酸一钠盐的实施例。将甲醇钠的无水甲醇溶液加入到麦考酚酸的氯仿溶液中，然后通过加入正戊烷使一钠盐析出，并过滤收集和真空干燥。

Acta Chrtystallographica Sect.C，(2000)，C56，432-433描述了制备麦考酚酸一钠的另一种方法。将市售麦考酚酸的甲醇溶液用一当量的甲醇钠处理。室温搅拌1小时后，将溶剂真空蒸发至干。产物的熔点为463K(190℃)。将水/乙酸乙酯溶液蒸发并从323K冷却至室温，使单晶生长。也描述了由单晶衍射仪测定的所产生的麦考酚酸钠的晶体结构(M2晶型)。

PCT97/38689描述了南非专利中已知的麦考酚酸钠盐，也描述了通过丙酮/乙醇重结晶获得结晶形式的一钠盐的方法，其熔点为189-191℃；J.Med.Chem.(1996)，39，1236-1242描述了于室温，用等摩尔乙醇钠处理麦考酚酸乙醇溶液，并搅拌30分钟，真空蒸发溶剂；

J.Pharm.Sciences(1970)，59(8)，1157-1159宣称麦考酚酸一钠可通过用氢氧化钠调节麦考酚酸浆状物至pH 7-8形成，未提供物理数据。

WO2006/012385描述了包括命名为M1、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27和M28晶型的麦考酚酸一钠结晶形式，无定形麦考酚酸一钠M12，结晶麦考酚酸二钠晶型D1和D2及其制备。

如M1晶型的结晶麦考酚酸钠其特征在于具有4.7、6.6、8.2、11.2、15.6、21.5和23.4±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱。其制备方法为将麦考酚酸的C₁-C₄醇溶液与碱和钠源溶液混合；将该混合物冷却使结晶形式析出，并在转化成另一种结晶形式前回收该结晶形式。

发明内容

本发明包括命名为MK1、MK2、MK3晶型的麦考酚酸一钠结晶形式，及其制备方法。本发明也包括包含本发明麦考酚酸钠晶型的任一形式的药用组合物。