[发明专利]甘氨胆酸的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，具体为甘氨胆酸的新晶型及其制备方法。

背景技术

甘氨胆酸(Glycocholic acid)化学名：3α，7α，12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-羧酸-24-甘氨酰胺；是动物胆汁酸中的主要成分，属结合型胆汁酸。有关甘氨胆酸药理作用报道很少，但相关的报道称，甘氨胆酸可能具有一定的抑菌作用，临床上甘氨胆酸作为注射用药用辅料，是注射用12种复合维生素和13种复合维生素注射剂等制剂的药用辅料。其结构为：

1937年，Journal of the American Chemical Society；vol 59(1937)；p.2532报道了胆酸重氮化生成酰基叠氮化合物后再与甘氨酸反应制备甘氨胆酸。1953年，Acta Chem，Scand.7(1953)1126-1127描述了通过氯甲酸乙酯使胆酸和甘氨酸直接缩合制备甘氨胆酸的方法，其中也提到了甘氨胆酸的精制方法：通过乙醇和乙酸乙酯混合溶剂对甘氨胆酸纯化；CN200910058470、CN200810045497描述了胆酸在缩合剂存在下如：2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、2-巯基苯并噻唑、2-巯基吡啶等，与甘氨酸酯反应得到甘氨胆酸，甘氨胆酸的晶型在文献没有提到。我们按照Acta Chem，Scand.7(1953)1126-1127公开了的精制方法对甘氨胆酸进行了精制得到了一种晶型，其特征谱线d-间距为1.847nm、1.306nm、1.177nm、0.839nm、0.670nm、0.543nm、0.513nm、0.471nm、0.443nm、0.412nm、0.380nm、0.374nm，在对甘氨胆酸晶型进行了进一步的研究，在此过程中我们发现了一种不同于现有技术文献报道的新的甘氨胆酸的晶型，其X-射线粉末衍射图中特征谱线对应d-间距为1.013±0.004nm、0.850±0.004nm、0.564±0.004nm、0.546±0.004nm、0.422±0.004nm。该晶型不易失水，也不易吸湿，质量稳定，易于储存，并且制备及纯化方法简单。

发明内容

本发明提供了一种稳定性较好、制备简单的甘氨胆酸晶型，其在常规条件没有明显的吸湿性，可以长期保存。

本发明的甘氨胆酸的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在下列d间距有衍射线：1.013±0.004nm、0.850±0.004nm、0.564±0.004nm、0.546±0.004nm、0.422±0.004nm，其中强度最大的衍射线对应于d间距0.564±0.004nm。在环境温度和环境湿度下使用铜射线源进行测定得到。

本发明的甘氨胆酸晶型的制备方法，为使甘氨胆酸在醇类、酮类溶剂及它们分别的水溶液和它们任意比例的混合溶液中使析出结晶，过滤，减压干燥得到。

其中醇类溶剂是乙醇、甲醇、异丙醇、异丁醇之一或它们的混合物；酮类溶剂是丙酮、异丁酮之一或它们的混合物；它们分别的水溶液如甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液；它们任意比例的混合溶液如甲醇丙酮溶液；本发明所述的减压干燥为常规干燥工艺。

本发明的甘氨胆酸晶型的制备方法，为使甘氨胆酸在酯类溶剂中析出结晶，过滤，减压干燥得到；其中酯类溶剂可以是乙酸甲酯、甲酸乙酯、丙酸甲酯。

本发明包含了一种药物组合物，由本发明的甘氨胆酸晶型和多种维生素组成的注射剂，多种维生素可以为维生素A棕榈酸酯、维生素D₃、维生素C、四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素B₆、维生素B₁₂、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺、维生素E、维生素K它们的类似物，任选药学上可接受的辅料和载体，并被制备成口服剂如片剂、胶囊、颗粒及注射液、冻干粉针等制剂形式，所采用的辅料、载体及制剂技术为一般公知技术，在药剂学(高等教育出版社，第四版)等书籍中有详细描述，制剂形式及其质量要求以现行的中国药典描述为准。

本发明的甘氨胆酸的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经日本RigakuD/max-2400 X-射线粉末衍射仪的Cu K_α1＝1.54056A测定完成的。该化合物具有典型的X-射线粉末衍射图谱，测量误差为±0.004nm，其相对强度(I/I_O)大于30％的衍射线和对应的面间距(d)列于表1中。

本发明水合物进行X-射线粉末衍射测定时的“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～80％的相对湿度。

表1  本发明甘氨胆酸X-射线粉末衍射数据