[发明专利]包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法无效

专利信息
申请号: 201010545057.1 申请日: 2010-11-16
公开(公告)号: CN102000345A 公开(公告)日: 2011-04-06
发明(设计)人: 杨克迪;彭盼;葛利;文衍宣;龙云飞;李月娟;龙丽群;宋怡 申请(专利权)人: 广西大学
主分类号: A61K47/48 分类号: A61K47/48;A61K31/519;A61P1/04;A61P3/02;A61P9/10;A61P11/00;A61P25/00;A61P25/18;A61P35/00
代理公司: 广西南宁公平专利事务所有限责任公司 45104 代理人: 王素娥
地址: 530004 广西*** 国省代码: 广西;45
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摘要:
搜索关键词: 包合态 叶酸 环糊精 组合 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明属叶酸制剂及其制备方法的技术领域,具体是一种包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法。

背景技术

叶酸是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成的一种B族维生素,亦称维生素M,为机体细胞生长和繁殖所必需的物质。研究发现,叶酸对孕妇尤其重要。孕期母体对叶酸需求量增加,却因为胃酸分泌减少,胃肠蠕动减弱而影响了体内对叶酸的摄入,加之妊娠期叶酸从尿中的排出量增加,如果孕后未能摄取足量的叶酸,则容易引发巨幼红细胞性贫血和胎儿神经管缺陷。

近几年来,国内外学者陆续发现了叶酸有不少新用途,其中包括:抗肿瘤作用、促进婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育、缓解精神分裂症、治疗慢性萎缩性胃炎、抑制支气管鳞状转化、防治因高同型半胱氨酸血症引起的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌梗塞等。

总而言之,叶酸成为继维生素C、维生素E之后国际市场上新崛起的一种保健维生素产品,其市场前景十分广阔。美国食品与药物管理局(FDA)已批准叶酸可添加于婴儿奶粉中作为一种健康食品添加剂。

叶酸分子的喋啶环电子密度较高,分子中的羟基和羧基化学性质活泼,易发生多种化学反应。叶酸原料药稳定性差,见光、受热、暴露空气中及遇酸碱易发生复杂变化,产生多种杂质。叶酸原料药的不稳定,亦使口服片剂稳定性差,制剂过程的多种影响因素(如配伍酸碱性波动的药用辅料、制粒加热操作等)导致药物含量下降,杂质增多,制剂产品长期保存难以保证质量。目前,有关叶酸药品稳定性研究和产品改进还未见报道。

环糊精包合药物是近年发展的新型药物制剂技术,环糊精与药物的作用不是简单的物理混合,而是以环糊精为主体、药物为客体形成具有特定“主-客体”作用的包合物,根据分子的大小,客体药物可整体或部分被主体环糊精包合于空腔中,包合作用使药物以分子状态呈现出高度分散性,因而使药物溶解度增大、溶出速度加快,同时药物的理化性能及药剂学特性也得到改善。因此采用β-环糊精包合后,可以提高叶酸的稳定性和水溶性,从而提供质量稳定可靠的叶酸产品,因而具有重要意义。目前尚无文献报道使用环糊精配伍叶酸制备叶酸制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法。该方法利用β-环糊精对叶酸进行包合,从而提高叶酸稳定性和水溶性。

本发明解决上述技术问题的技术方案是:

包合态的叶酸/β-环糊精组合物是由β-环糊精与叶酸组成,组合物中β-环糊精与叶酸的质量比为4~7∶1。

包合态的叶酸/β-环糊精组合物的制备方法是:称取质量比为4~7∶1的β-环糊精和叶酸,加入4~10倍β-环糊精质量的纯水混合成混悬液或溶液,在60~90℃条件下加热搅拌,反应4h,反应液静置冷却至黄色固体充分析出。过滤后滤饼直接干燥、或流化床干燥、或真空干燥、或冷冻干燥即得固体包合物。

本发明推荐采用β-环糊精,推荐β-环糊精与叶酸的质量比为5∶1,溶剂量为5倍β-环糊精质量的纯水,反应温度为80℃。

本发明包合态的叶酸/β-环糊精组合物的剂型有:片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和注射液。

本发明具有以下优点:

1.叶酸与β-环糊精形成包合物后,其稳定性明显增强,溶解度增大,有利于制备药物制剂。

2.本发明的叶酸-β-环糊包合物在纯水条件下制备,未使用有机溶剂,避免了有机溶剂残留,保证用药安全。

3.本发明的叶酸-β-环糊精包合物性质稳定,与其它药用辅料相容性好,易于配伍制剂加工,有利于改善制剂药学性能,包合物中叶酸量适中,便于口服和非口服制剂的制备,实用性强。

4.制备方法简单,操作简便,成本低且无环境污染,包合物易存储,易运输,无毒害。

具体实施方式

本发明技术原理:β-环糊精与叶酸形成化合物是本发明的技术基础。叶酸水溶性差,分子具有强的亲脂性,在水溶液中与β-环糊精混合后,β-环糊精的疏水空腔(内径6.0~6.5)能够容纳叶酸分子(宽度小于3.7),从而形成稳定的包合物,叶酸分子包合后达到稳定状态,减少了外在可能的干扰,从而使叶酸稳定性增强;由于β-环糊精相比叶酸有较高的水溶性,包合状态的叶酸溶解度也得到提高。包合过程中加入水溶性的有机溶剂虽然可以增加叶酸溶解度,加快包合状态的形成,但是,由于有机溶剂也能够与β-环糊精发生包合作用并且难以清除完全而不利于药物的使用,因此,本发明采用纯水条件制备包合物。

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