[发明专利]一种熊去氧胆酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及名贵中药熊胆，尤其涉及熊胆的人工合成方法。

背景技术

熊胆是一味传统的名贵药材，熊去氧胆酸作为熊胆所含的主要有效成份，具有极强的促进脂肪和脂肪酸水解等作用，在临床上主要用于治疗各种肝胆疾病和消化道疾病，如妊娠肝内胆汁淤积症、胆囊纤维化肝病、酒精性肝病、脂肪肝、胆结石、病毒性肝炎等，均有良好的疗效。新的研究表明，熊去氧胆酸不仅用于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎等具有良好的疗效，而且可用于治疗慢性肝炎和肝移植后的排斥反应。过去是从熊胆中提取胆汁，制成熊去氧胆酸，而活熊受到动物保护法保护，熊胆来源受到限制，同时加工过程步骤多、周期长、制成率低，无法满足医疗需求。因而开展人工合成熊去氧胆酸的研究具有重要意义。

目前，国内外熊去氧胆酸的生产工艺有以下几条路线：

(1)以猪胆酸为原料，收率为38％。

(2)以猪去氧胆酸为原料，收率为15％。

(3)非胆酸类甾体为原料，Pd/C为催化剂，但由于原料昂贵，仍处于实验室研究阶段。

发明内容

本发明的目的，就是提供一种熊去氧胆酸的人工合成方法，简化工艺步骤，保证操作安全，提高化合质量和成品收率，更好地满足市场需求。

本发明的任务是这样完成的：研究一种熊去氧胆酸的制备方法，以鹅去氧胆酸为原料，在工艺过程中采用反应釜、离心机、过滤器、真空干燥机，按配比的品种、剂量加入溶剂和辅料，在一定的温度环境条件下，采用特定的氧化剂、催化剂和纯化剂，经过氧化工艺、加氢工艺、纯化工艺进行人工合成，在氧化工艺过程中，加入氯铬酸吡啶盐氧化剂和溶剂I，进行氧化反应，生成中间体，在加氢工艺过程中，在氮气的气体保护下加入硼氢化钠或硼氢化钾催化剂和溶剂II，输入氢气置换氮气，进行加氢反应，得到熊去氧胆酸粗品，在纯化工艺过程中，加入氯仿纯化剂和溶剂III，经过化合反应，制成熊去氧胆酸成品。

本发明人经过研究发现，通过采用氯铬酸吡啶盐作为氧化剂，采用硼氢化钠或硼氢化钾作为催化剂，以及采用氯仿作为纯化剂，可以使得采用本发明的方法制备的熊去氧胆酸具有高的收率和纯度，这是采用其他类型的试剂难以实现的，由此完成本发明。

其中氧化工艺过程是：先将鹅去氧胆酸用溶剂I完全溶解，放入氧化釜中，再加入氯铬酸吡啶盐氧化剂，在反应温度中充分反应6～7个小时，减压浓缩，回收溶剂I，向沉降罐中注入相当于溶剂I量10倍的纯水后，将氧化釜内的浓缩物料加入沉降罐中，沉降6～8个小时，在过滤器中进行过滤，浓缩物料用纯水洗至中性，滤干后放入真空干燥机中烘干，得到水分≤1wt％的颗粒状或粉末状的中间体。鹅去氧胆酸∶氯铬酸吡啶盐氧化剂∶溶剂I的配比摩尔比例为1∶1∶20～30，反应温度为20～30℃。加氢工艺过程是：先将硼氢化钠或硼氢化钾催化剂加入到浓度为20～25％的碱水中进行活化，按配比用溶剂II把中间体溶解，依次加入加氢釜中，升温回流1.5个小时后降温，通入氮气置换空气后，再加入硼氢化钠或硼氢化钾催化剂，然后停氮气，通氢气置换釜内氮气，关闭放空，进行加氢反应，反应完成后将加氢物料放入沉降罐内，用溶剂II冲洗，洗液放入沉降罐，沉淀6个小时后，把上清液经由过滤器过滤，打入浓缩釜，再用溶剂II洗涤沉降罐中的物料，硼氢化钠或硼氢化钾催化剂放出回用，浓缩釜内物料经真空蒸馏放出，溶剂II回收，液体物料再放回浓缩釜进行结晶，将浓度为20％的盐酸水加入浓缩釜内的水溶液中，调PH值至2～3，结晶6个小时，将结晶体放入冷冻池中8～10个小时，再放入过滤器中抽滤，用纯水洗至中性，得固体结晶，再进入真空干燥机中烘干，得水分≤1wt％的熊去氧胆酸粗品。中间体∶硼氢化钠或硼氢化钾催化剂∶溶剂II的配比摩尔比例为1∶1∶15～25，升温温度为70～80℃，降温后温度为40℃，冷冻池温度为0～5℃。纯化工艺过程为：先将熊去氧胆酸粗品完全溶解于溶剂III中加入纯化釜内，再加入氯仿纯化剂混合，在反应温度下，保持2～3个小时，放置6～8个小时后放入过滤器，过滤出的母液回收套用，结晶体用溶剂III洗涤得熊去氧胆酸湿品，将浓度为5％的盐酸水加入纯化釜中，再放入熊去氧胆酸湿品，升温后保温1.5个小时，用循环水降温至常温，静置2～3个小时出现结晶，放入过滤器中抽滤，母液留待套用，固体物料用纯水洗至中性滤干，放入真空干燥机中烘干，制成水分≤1wt％的熊去氧胆酸成品。熊去氧胆酸粗品∶氯仿纯化剂∶溶剂III的配比摩尔比例为1∶1∶8～12，反应温度为20～30℃。溶剂I选用醋酸，溶剂II选用异丙醇，溶剂III选用DMF。由于本发明不需要专门对羧基进行酯化保护即可生产合格成品，省略了酯化、脱酯的二步化学反应步骤，工艺路线短。同时，母液中的溶剂可重复利用，降低了生产成本。