[发明专利]一种磺酸基巯基壳聚糖介入栓塞化疗缓释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种磺酸基巯基壳聚糖介入栓塞化疗缓释微球及其制备方法，微球通过栓塞给肿瘤供给营养和氧气的动脉，并释放化疗药来治疗肿瘤。

背景技术

外科手术切除仍然是肝癌的最佳治疗手段，但只有10%～15%的肝细胞癌患者有手术切除适应证；而全身静脉化疗在肝细胞癌患者治疗中应答率不超过20%，对患者生存期无明显临床价值，而动脉栓塞化疗（TACE）疗效肯定，且对其它器官毒副作用小，现在已经成为无法手术切除或肝移植的肝细胞癌（HCC）患者较为普遍的选择。

传统TACE以碘化油作为栓塞剂，但碘化油栓塞不稳定，化疗药物在短时间内释放，进入体循环，造成较大副作用，与全身化疗药代动力学特征一致（J Hepatol 1991; 13:120—127），并且治疗时操作过程复杂；juni，k.等人（Chem.Pharm.Bull.(1985),33(1)，313—318）将阿霉素结合到聚乳酸微球中，栓塞肝脏的外周动脉，这类微球比较坚硬，且不宜存储和释放；Wingard，LB等人将阿霉素共价连接到交联聚乙烯醇表面，在生理条件下无法断裂共价键，释放药物（Cancer Research（1985）45（8）3529—3536）。相比之下，磺酸基巯基壳聚糖（合成方法已申请专利，申请号：201010183608.4）是一种可降解生物材料，这种材料具有众多的的优点：1、生物相容性好，不会引起免疫反应。2、亲水性强，水溶胀后弹性和柔韧度良好。3、磺酸基修饰比率高，可达60%～75%。4、因为含有巯基，所以生物粘附性好，并且具有促进药物吸收作用。基于这些优点这种材料非常适合作为缓控释制剂的载体，为发明栓塞微球依赖其阴离子吸收含阳离子的化疗药提供了前提。

发明内容

本发明目的是为TACE治疗提供一种磺酸基巯基壳聚糖介入栓塞化疗缓释微球及其制备方法。

为达成上述目的，本发明的解决方案是：

一种磺酸基巯基壳聚糖介入栓塞化疗缓释微球，该微球由磺酸基巯基壳聚糖组成，不溶于水，遇水可膨胀，在生理PH值下带有负电荷，37℃水中膨胀平衡后大小100～900μm，含氨基阳离子等阳离子的化疗药物（阿霉素，依立替康）通过静电引力加载其上，最终在栓塞部位通过离子交换机制缓慢释放化疗药物。

上述缓释微球制备方法为，微球悬浮于化疗药物水溶液中，将化疗药物吸收入其中，然后微球从悬浮液中回收，通过冷冻干燥法干燥，灭菌备用。

该微球临用前悬浮于化疗药水溶液，除去残留液，获得微球浆液。

介入治疗时，混合造影剂，然后通过导管靶向输送到肿瘤部位，从而栓塞肿瘤供血血管和缓释化疗药，到达治疗肿瘤的目的。

所属治疗针对实体瘤，优选肝细胞癌。

关于磺酸基巯基壳聚糖微球通过静电引力加载化疗药并作为栓塞微球，目前国内外尚无专利及其公开、授权文献。

本发明优点在于：1、微球磺酸基含量高，通过静电引力吸收化疗药，因此药物加载量增大，同时加载量还可以通过控制微球在药物溶液中的悬浮时间来调整，满足临床需要。2、微球在血液中通过离子交换机制缓慢释放化疗药，降低药物的最大血药浓度，避免药物进入体循环，减少毒副作用。3、微球的大小、均匀性可控制，在临床上可以选择不同大小微球栓塞不同直径的血管，以及通过控制微球均匀度达到控制化疗药物释放度的目的，最终达到最佳治疗效果。4、微球可以在通过导管时暂时变形，所以易通过较细的导管。5、简化了TACE的程序，微球加载药物方法简单，加载后微球和药物通过一步同时被输送到靶部位。总之，磺酸基巯基壳聚糖微球的开发成功将为介入栓塞治疗提高一种更加安全、高效、灵活和简捷的可选方案。

附图说明

图1是用150mlPBS洗脱阿霉素的曲线图；

图2是用150ml水洗脱阿霉素的曲线图；

图3是磺酸基疏基壳聚糖微球大小对阿霉素加载的影响图；

图4是药物浓度对Sul含量为73%的磺酸基疏基壳聚糖微球加载过程的影响图；

图5是磺酸基疏基壳聚糖微球加载药物的重现性曲线图；

图6是磺酸基疏基壳聚糖实际载药量随目标载药量的变化图；

图7是负载阿霉素对磺酸基疏基壳聚糖微球大小的影响图；

图8是从冷冻的磺酸基疏基壳聚糖微球上洗脱阿霉素到150mlPBS（100～300，25℃）示意图。

具体实施方式

实施例一 微球制备方法