[发明专利]普瑞巴林的中间体化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体的涉及普瑞巴林的中间体化合物的制备方法，。

背景技术

普瑞巴林(pregabalin，式I)，化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是美国Pfizer公司研发的γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，临床用于治疗糖尿病引起的神经痛、带状疱疹后神经痛，以及成年患者局部不全性癫痫发作的辅助治疗。它是首个获FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物，给药次数少、不良反应小。

目前已有多种文献报道该化合物的合成。Organic Process Research &Development，1997，1，26对合成普瑞巴林的多种工艺方法进行了总结。根据制备手性化合物的方法，这些方法分为两类：引进手性源法和化学拆分法。引进手性源的方法有两种，一类是通过Evans手性试剂诱导产生手性中心，如文献Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，823和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，8348所报道。这类方法需要大量使用昂贵的手性试剂做为原料，在合成中，为了避免手性中心发生消旋化，对于操作条件要求比较苛刻。

另一类以天然的亮氨酸为原料，直接引入手性中心，如CN101585778。但由于合成路线长，成本过高，不利于大规模生产。

目前，化学拆分是合成普瑞巴林的主要方法。合成普瑞巴林消旋体的方法有很多，比较有代表性如WO9638405所报道的方法。

虽然化学拆分的合成路线简单，但是由于进行化学拆分时，需要使用大量的手性拆分试剂，且其理论收率仅为50％，极大地增加了合成成本。化学拆分完后，剩下的另一部分往往作为废料被抛弃，不仅造成了成本的浪费，还造成了环境的污染。

专利US20030212290和US20050228190分别报道了通过不对称催化氢化技术，立体专一性的合成普瑞巴林的方法。

在进行不对称催化氢化构造手性中心时，仅需0.015％的催化剂用量，转化率可高达99％以上，且产物的e.e值大于97％。在反应过程中，几乎没有副产物生成，是一种绿色、高效地合成方法。然而在合成不对称氢化底物时，需要采用昂贵的有机碱Dabco和催化剂Pd(OAc)₂，同时还需要使用大量的有毒气体CO，导致该工艺的成本太高，操作危险。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备普瑞巴林及其中间体II的方法中，成本太高，操作危险等缺陷，而提供了一种与现有方法完全不同的制备普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法，还提供了一种中间体化合物V的制备方法。本发明中的普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法中，原料廉价易得，工艺路线短，操作简单无危害性。本发明中的中间体化合物V的制备方法产生废料极少，利于环境保护。

本发明涉及一种制备普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法，其包含下列步骤：

(1)将化合物VI和XCH₂COOR₂进行SN₂取代反应，制得化合物I；

(2)将步骤(1)所得化合物I与异丁醛进行Wittig-Hornor反应，即可；

其中，R₁为C₁～C₆的烷氧基或者C₆～C₁₀的芳基，X为卤素，R₂为C₁～C₆的烷基。

其中，所述的C₁～C₆的烷氧基优选C₁～C₃的烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基。所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更佳的为氯或溴，最佳的为氯。所述的C₁～C₆的烷基优选C₁～C₄烷基，更佳的为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。

步骤(1)中，所述的SN₂取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。

该反应中，中间体I是通过磷酸酯的负离子与卤代乙酸酯发生SN2取代反应制备的。在碱性条件下，中间体I可以继续和卤代乙酸酯反应生成双取代的副产物，其结构如下式所示：