[发明专利]白念珠菌致病相关基因SFL2及其用途

说明书

技术领域

本发明属于白念珠菌菌丝生长调控基因领域。具体而言，本发明涉及白念珠菌致病相关基因SFL2及其用途。

背景技术

白念珠菌是一种机会型致病真菌，在大部分健康人体的胃肠道内以及口腔粘膜表面都有寄生。在健康人体中，白念珠菌通常不具有致病性；但在免疫系统受损或抑制的人体中，白念珠菌可能引起严重的念珠菌病，导致浅部感染如鹅口疮、阴道炎等，也可以侵入表皮和内皮细胞进入血液到达内脏器官如肾脏、脑部等，导致败血症，甚至可以导致死亡(Klepser，2006，Pharmacotherapy，26：68S-75S；Sudbery et al.，2004，Trends Microbiol，12：317-324)。在美国，念珠菌属在医院的血液感染中居第四位，估计每年花费的治疗费用超过20到40亿美元(Wilsonet al.，2002，Value Health，5：26-34)，而其引起的致死率估计在38％到49％之间(Gudlaugsson et al.，2003，Clin Infect Dis，37：1172-1177)。在癌症病人中报道的各种侵入性真菌感染中，念珠菌病是最常见的感染(58％-69％)(Rosenet al.，2005，J Pediatr Hematol Oncol，27；135-140；Wang et al.，2005，ActaPaediatr Taiwan，46：149-155.)，而其中占大部分的是白念珠菌。白念珠菌可以以单细胞的酵母态(yeast form)，以及丝状的假菌丝(pseudohyphae)和真菌丝(hyphae)形态进行生长(Berman，2006，Curr Opin Microbiol，9：595-601.)。在不同的生长形态之间可以进行相互转换，而这种转换能力是白念珠菌致病性的重要决定因素之一，形态转换有缺陷的菌株其系统感染能力下降或消失(Lo，H.J.etal，1997.Cell.90：939-949；Braun，B.R.et al.2001.EMBO J.20：4753-61；Hwang，C.S.et al.2003.Mol Microbiol.47：1029-43)。很多环境因子可以引起从酵母态到菌丝态的转变，例如血清、N-乙酰葡糖胺、中性pH、高温、饥饿、二氧化碳和粘附等。这些外界的环境信号通过一系列信号转导途径传递到细胞内部，来调节白念珠菌的形态发生。在这些信号转导途径中，MAPK途径和cAMP-PKA途径发挥主要作用，其中cAMP-PKA途径最为关键。MAPK途径下游的Cph1(Huang etal.，2008，Microbiol Res，163：380-393)和cAMP-PKA途径下游的Efg1与CaFlo8(Hogan and Sundstrom，2009，Future Microbiol，4：1263-1270)(Cao et al.，2006，Mol Biol Cell，17：295-307)是代表性的促进白念珠菌丝状生长的正调控因子。酿酒酵母与白念珠菌的形态发生调控网络有很多相似之处，酿酒酵母cAMP/PKA途径的两个转录因子Phd1和Mga1在假菌丝发育的转录调控中处于枢纽地位(Borneman et al.，2006，Genes Dev，20：435-448)，过表达PHD1或者MGA1诱导酿酒酵母在酵母生长条件下进行假菌丝生长，这两个转录因子自身的转录都受到ScFlo8的调控。对结合的靶基因的分析证明这两个转录因子调控的基因有很多重叠，并且Mga1依赖于ScFlo8来结合靶基因，表明Mga1与ScFlo8有调控作用(Borneman et al.，2006，Genes Dev，20：435-448)。Phd1和ScFlo8分别是白念珠菌Efg1和CaFlo8的同源物，后二者都在白念珠菌的菌丝发育中发挥重要功能。白念珠菌基因组中与Mga1同源性最高的是Sfl2，它的功能还有待深入研究。

发明内容