[发明专利]一种拆分手性药物的方法

说明书

技术领域

本发明属于手性药物化学分离技术领域，具体是涉及应用泡沫分馏法在两相中萃取拆分手性药物的方法。

背景技术

在医药领域，随着药物手性和药效关系的深入研究，人们越来越认识到手性药物的临床意义：含手性因素的药物对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著差异，多数情况下只有一种药物对映体有显著的药理活性，而另一种对映体活性较低、或没有活性、或活性相反甚至导致毒副作用。1992年美国食品与药物监管局(FDA)的药物评价与研发中心(CDER)公布了光学活性药物的发展纲要，要求在新药的使用说明中必须明确量化每一种对映异构体的药效和毒理作用，并且当两种异构体有明显的药效和毒理作用差异时，必须以光学纯的药品形式上市。这项决定大大促进了手性药物的研制和开发，研究、发展低成本、高效率的手性药物分离新技术成为众多研究者努力的方向。

通常单一对映体手性药物可通过三种方法获得：手性源合成法、不对称合成法和外消旋体拆分法。目前，针对手性药物的拆分，已开发了分步结晶法、微生物方法、动力学酶拆分技术、高效液相色谱法和毛细管电泳技术等。然而这些常规拆分方法都为间歇过程，处理量小，且难以实现工业放大。近年来，为了达到大规模工业化生产的要求，人们将注意力集中在实现对映体的连续分离技术上。

采用手性拆分法拆分外消旋手性异构体，是当前分离手性对映体物质的主要方法。最新发展起来的手性溶剂萃取技术由于具有提取分离效率高、生产能力大、分离效果好、回收率高以及试剂耗量少、设备简单、生产过程易于实现自动化与连续化等优点而受到众多研究者的高度重视。手性溶剂萃取对于各种外消旋体的拆分，分离体系的选择有一定的规律可循，并且适用范围也大大扩宽。

随着科学技术的不断发展，美国Missouri-Rolla大学的D.W.Armstrong等[Daniel W.Armstrong，et al.Anal.Chem.，1994，66：4278～4282]率先研究了泡沫分馏与手性分离技术的耦合，在该项研究中他们发现，烷基化的氨基酸、环糊精衍生物、部分抗生素、洋地黄皂苷和手性分子印迹聚合物等都可以作为泡沫分馏的手性捕收剂，同时又是起泡剂，与药物外消旋体分子之间可通过分子间的作用力进行手性拆分。室温条件下，单级手性分离的对映体过量值(ee，％)一般为(4-30)，通过优化操作条件，对映体过量值能得到显著提高。如泡沫分馏柱长度为25cm，手性捕收剂为7-(2，3，6-三氧-甲基)-β-环糊精，对N-叔丁氧羰基-DL-苯丙氨酸手性拆分，将分馏柱和样品池的温度从23℃降低为4℃时，对映体过量值从18增加为64。进而将分馏柱长度从25cm增加为40cm，对映体过量值从64增加为76。与手性溶剂萃取和液膜手性分离方法相比，分离效率明显提高，操作却更为简单，并可连续运行。

Zhaoliang Wu[Zhaoling Wu，et al.Sep.Pur.Tec.，2009，66：237～241]等将泡沫分馏技术与溶剂萃取技术联用，对L-赖氨酸进行富集回收，得到富集率和回收率分别为13.26％和79.57％，有效地证明了联用技术的可行性。

本研究选取氧氟沙星外消旋体作为拆分研究对象，氧氟沙星手性拆分报道最多的方法有毛细管电泳法以及手性色谱分离法，但是这些方法仅仅适用于分析和实验室规模的制备。氧氟沙星是临床上较常用的抗菌药物，具有第三代喹诺酮类抗菌活性，同时还具有口服吸收完全及组织分布广、血浓度高半衰期长、生物利用度高并以原形随尿排出等优点。左氧氟沙星(Levofloxacin)是氧氟沙星的手性异构体(左旋体)。药理学实验证明左氧氟沙星比氧氟沙星具有更多的优点：抗菌活性为氧氟沙星的2倍；水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成针剂；毒副作用在喹诺酮类己上市的药物中最小。到目前为止，采用泡沫分馏技术联合溶剂萃取技术拆分氧氟沙星对映体的方法未见文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种生产成本低、后处理容易、设备投资少，适合工业化生产的氧氟沙星外消旋体的拆分方法。

一种拆分手性药物的方法，是在室温下，将手性药物的外消旋体与易溶于水的阴离子表面活性剂溶于二次蒸馏水中，调节水相pH2-9，再将D或L-酒石酸衍生物及2-乙基己基磷酸溶于有机溶剂中，将有机相和水相混合后加入至泡沫分馏装置样品池中，向样品池内通入空气鼓泡，调整空气流速，形成稳定的泡沫层，回流一定时间后，收集馏出物，静置、破泡后取下层清液采用高效液相色谱检测。

所述的手性药物为氧氟沙星，其在水相中浓度为0.13-1.67mg/mL。