[发明专利]一种含拉米夫定的注射给药制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地说是涉及一种含活性成分拉米夫定的经注射给药的制剂及其制备方法。

背景技术

拉米夫定是核苷类似物，抗病毒药物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用，商品名贺普丁。主要用于治疗乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。

拉米夫定上市已经有10年，其英文名称为Lamivudine，化学名为2’3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶(2’-3’deoxy-3’-thiocytidine)，又称3-TC。在中国上市后的商品名为贺普丁。国内外随机对照临床试验表明，每日口服100mg可明显抑制HBV DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，对HbeAg阳性患者治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为22％、29％、40％、47％和50％[1-3]；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1，2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC(肝细胞癌)发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。

拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

拉米夫定(Lamivudine)，其化学名称为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。

其化学结构式如下：

拉米夫定口服吸收良好，成人口服拉米夫定100mg约1小时达血峰浓度，生物利用度达80％~85％。拉米夫定自投放市场以来一直作为抗病毒的一线用药，目前的剂型主要是片剂，由于乙肝患者和艾滋病患者人群多有其他合并症，特别是老年人，病情严重时造成患者吞咽困难，所以目前对其它相关剂型的开发成为研究热点。

一、制剂的内容

拉米夫定的注射制剂，其特征在于由活性成分是拉米夫定，辅料包括：水溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、滲透压调节剂等等，由一种或多种辅料组合而成，其中所述的制剂包括冻干粉针、小针注射液和小输液。

1.所述的制剂中：

a.冻干剂中，活性成分占总量的重量百分比为1-50％，优选10-30％.

b.小针注射液中，活性成分的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml，优选5-30mg/ml，包括2ml、4ml、5ml、10ml、和20ml规格。

c.小输液中药物的浓度为1mg/ml-0.02mg/ml。包括50ml、100ml、250ml的规格，与氯化钠、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一种或几种组成的复方注射液。

2.水溶性填充剂是指甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、乳糖、半乳糖的一种或几种的混合物，优选甘露醇、乳糖、葡萄糖。

3.PH调节剂是：枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸。以及氢氧化钾、氢氧化钠、、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸钠或钾或铵盐、磷酸一氢钠或钾或铵盐、磷酸二氢钠或钾或铵盐、枸橼酸三钠盐、乙酸钠或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐，优选枸橼酸、磷酸、氢氧化钾、氢氧化钠。

4.增溶剂是：聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温20-80、十二烷基硫酸钠、三羟甲基氨基甲烷等，优选聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆。