[发明专利]二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法。属医药化工技术领域。

背景技术

二氨甲基环丁烷草酸盐可作为合成铂类抗肿瘤药物洛铂的中间体。洛铂的抗癌活性强，毒性较小，溶解度好，在水中稳定，主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。目前其制备大多是以丙烯腈或1，2-二氰基环丁烷为原料合成，中间产物均为反式-二氨甲基环丁烷。而反式-二氨甲基环丁烷性能不稳定，直接影响后期洛铂合成的反应速度、产品的产率和纯度，导致反应不够完全，产品收率及纯度受限。且反式-二氨甲基环丁烷为液态，在贮存和运输上存在很多不便之处。目前未见文献报道有关二氨甲基环丁烷草酸盐的合成技术及工艺。

发明内容

本发明的目的是提供二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法。

本发明二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)将丙烯腈置于高压釜中，加入催化剂及阻聚剂进行二聚反应，加压反应6-9小时，得深红色液体，即顺式-二腈基环丁烷及反式-二腈基环丁烷的混合液；

2)将上步骤中所得深红色液体在140-180℃、常压条件下进行蒸馏及精馏，顺反转化后得反式-二腈基环丁烷；

3)上步骤所得反式-二腈基环丁烷内，以活性镍为催化剂，通入氨气和氢气还原反应15-25小时，得浅黄色液体，即反式-二氨甲基环丁烷；

4)向上步骤所得浅黄色液体中加入无水草酸，搅拌反应析出的固体即二氨甲基环丁烷草酸盐粗品；

5)将上步骤所得二氨甲基环丁烷草酸盐粗品进行醇纯化处理，冷却结晶、过滤干燥即得产品二氨甲基环丁烷草酸盐。

本发明还可通过以下技术方案进一步实现：

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(1)中所述催化剂为氯化铁，所述阻聚剂为对甲氧基苯酚。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(1)中二聚反应是在200-235℃，向釜内氮气加压至17bar条件下进行。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，所得顺式-二腈基环丁烷与反式-二腈基环丁烷比例为4∶6。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(2)中先在170-180℃、常压条件下进行蒸馏，收集蒸馏液，然后降温至140-160℃继续精馏。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(3)中先向反式-二腈基环丁烷内通入氨气，温度升至70-85℃，再向釜内氢气加压至20bar进行还原反应。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(4)中二氨甲基环丁烷草酸盐粗品是在加入无机草酸后，在65-80℃温度，常压下搅拌反应3-5h析出的。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(5)中所述醇纯化处理是用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在60-80℃将二氨甲基环丁烷草酸盐粗品溶解，至完全溶解后，在4-6℃冷却结晶6小时以上。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，所得二氨甲基环丁烷草酸盐晶体中草酸盐含量大于等于96％，收率大于70％。

本发明方法中，首先以丙烯腈为原料进行二聚反应，反应式为：

反应所得的深红色液体中二腈基环丁烷顺反比例约为4∶6，将其进行蒸馏、精馏及顺反转化后得反式-二腈基环丁烷。然后再以活性镍催化，通过氨气和氢气还原转化生成反式-二氨甲基环丁烷，反应式：

最后再加入草酸得到二氨甲基环丁烷草酸盐粗品，粗品经过醇纯化处理后即得到二氨甲基环丁烷草酸盐晶体，其草酸盐含量大于等于96％，收率大于70％。

反应式：

本发明在制备二氨甲基环丁烷草酸盐过程中，在反二腈基环丁烷还原成二氨甲基环丁烷步骤中，以活性镍作为催化剂，氮气和氢气在工业化大生产中使用便利，操作利于控制，使得反应更加充分，更加适合于工业化的大生产。且二氨甲基环丁烷草酸盐常温常压下为固态，便于贮存和运输，以其作为中间体替代二甲氨基环丁烷参与到洛铂产物的合成中，得到的洛铂性质更加稳定，合成工艺重复性强，副产物低，更加适用于工业化的生产。

具体实施方式

为了更进一步阐述本发明并便于技术人员更好的理解本发明，以下通过实施例来进一步阐述本发明。以下实施例仅为阐释本发明，而不是限制本发明。

实施例1：