[发明专利]皮肤用含有辅料的丁酸氢化可的松与含有辅料的水的透皮吸收药物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种皮肤用药物，由作为单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料及丁酸氢化可的松与单独包装含有辅料的水共同组成。

背景技术：

皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)荨麻疹(Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤炎症。

皮肤给药系统中，皮肤是药物进入体内的主要屏障，研究发现只有极少数药物具有优良的皮肤透过性，多数药物不易穿过人体皮肤这一有效的，选择性的屏障，相对而言脂溶性较高的药物更容易穿过表皮。治疗皮肤病，最常见的制剂类型是透皮吸收给药，透皮给药系统或经皮吸收制剂(transdermal thrapeutic systems，transdermal drug delivery systems，简称TTS，TDDS)：是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速率(或接近恒定速率)通过皮肤，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。其优点体现在：药物吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响；避免肝脏首过效应；克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；可持续控制给药速度，灵活给药等，常见的透皮给药系统包括巴布剂、软膏剂、搽剂、凝胶剂等。

但是由于上述制剂需要添加大量的辅料，这些辅料有可能会对皮肤产生各种不良反应，例如某些患者会对辅料产生过敏症状，尤其是2岁以下的婴幼儿皮肤较成人更加薄，膏剂、凝胶剂中的长链脂、酒精、抑菌剂等辅料对皮肤存在刺激作用，所以针对部分易过敏人群及2岁以下的婴幼儿，应该尽量减少药物辅料的使用。与常见的透皮吸收制剂如巴布剂、软膏剂、搽剂、凝胶剂相比皮肤用水混悬剂主要以水为主，其他辅料所占比例较小，尤其适合易过敏人群和儿童。

皮肤用水混悬剂通过透皮吸收存在一种制剂学的困难，如果混悬粒子较大，则无法通过表皮组织，如果混悬粒子过小如纳米级，但是与大粒子相比，小粒子比表面积大，具有较高的表面能，因此该系统为尽量降低其表面能而使小粒子表面的分子脱离小粒子，通过溶液扩散吸附到大粒子表面。最终，小粒子逐渐变小而大粒子逐渐长大，即奥斯特瓦尔德熟化现象。奥斯特瓦尔德熟化的速度主要由分子扩散和表面作用决定。混悬微粒由于其粒径分布不均匀，因此奥斯特瓦尔德熟化现象尤其明显((Welin-Berger K，Bergenstahl B.Inhibition of Ostwald ripening in local anesthetic emulsions by using hydrophobic excipients in the disperse phase[J].Int J Pharm，2000，200(2)：249-260.)。

微粒混悬剂属热动力学不稳定体系，粒子有聚集的趋势，以最小化其表面自由能。由于微粒的比表面积大，因此粒子相互接触碰撞的机会增加，同时粒子间存在较强的相互吸引力，分子间作用力强，粒子很容易发生不可逆聚集以降低其表面能(Wong J，Brugger A，Khare A，et al.Suspensions for intravenous(IV)injection：a review of development，preclinical and clinical aspects[J].Adv Drug Deliv Rev，2008，60(8)：939-954；Kesisoglou F，Panmai S，Wu Y.Nanosizing--oral formulation development and biopharmaceutical evaluation[J].Adv Drug Deliv Rev，2007，59(7)：631-644.)。

如何解决微粒混悬剂中粒子不稳定的问题，一直是制剂学中需要解决的问题之一，但是无论通过添加辅料，还是改善粒子结构，都无法保证微粒混悬剂在储存期不出现奥斯特瓦尔德熟化现象，尤其是皮肤类混悬剂属于多次使用，更有可能出现上述问题。

发明内容：

通过试验，我们惊奇的发现，将混悬药物与水分离，由单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料及难溶于水的皮肤用药物、单独包装含有辅料的水共同组成，两者在使用时通过简单震荡可以形成皮肤用水混悬剂。这种全新的透皮吸收治疗皮肤疾病的剂型，既可以在使用时保证水混悬剂可以以微粒形式透过皮肤治疗皮肤病，又可以储存较长时间，避免出现奥斯特瓦尔德熟化现象致使颗粒变大，从而影响药物的疗效。