[发明专利]用于医药装置和药物制剂中的含有木葡聚糖的粘膜粘附性制剂

说明书

本申请是申请日为2006年6月1日、发明名称为“用于医药装置和药物制剂中的含有木葡聚糖的粘膜粘附性制剂”的中国专利申请200680017644.5(PCT/EP2006/005240)的分案申请。 

发明领域

本发明涉及适合应用于人粘膜的粘膜粘附制剂，用作湿润和软化剂或者作为局部和/或系统使用的药物释放系统。 

粘膜是体腔内表面的覆盖膜以及直接或间接连接至外部的器官通道，即口腔、胃肠道、呼吸道和阴道腔。尽管每个单独的器官存在一些差异，但粘膜基本由覆盖器官腔或管道内腔的上皮组成，更深入地由具有支撑功能的结缔组织(固有膜或粘液真皮)组成；此组织可富有弹性纤维和淋巴细胞。粘膜由包含在其层中的腺体的分泌物或直接由组成它们的腺状上皮所产生的分泌物来湿润。此类液体主要由水、糖蛋白(黏蛋白)、脂类、矿物盐和酶组成。所有分泌液的基本功能均为通过润滑/水化过程、在“生态系统”腔的化学-物理和微生物水平上的控制过程来调节上皮细胞及其环境之间的相互作用，所述的“生态系统”腔也用作针对病原体的防御屏障。 

液体的减少分泌引起“干燥”的必然发生，其为与大量病理状况相关的症状。实际上，大多数病例中，粘膜干燥是舍格伦综合征的第一种临床症状，舍格伦综合征为一种影响外分泌腺、引起其活性渐进性丧失的系统性自身免疫病。其临床现象的特征在于减少眼泪和唾液分泌(伴有角膜结膜炎的眼珠干涩、口干燥、吞咽困难)以及阴道粘膜和支气管树分泌的减少。 

阴道粘膜由非角质化的复层扁平上皮组成。上皮的中间层显示为富含 糖原的细胞。上皮存在于无腺体的固有膜上并富含血管，大多数为静脉。生理状态下的粘膜由润滑液体所覆盖，所述液体主要由子宫内膜、子宫颈内腺(子宫颈粘液)和主要前庭腺体(Bartolino腺体)产生(J.R.Berman等人，Eur.Urol.，38，20-29，2000)。 

生育期妇女的阴道液体一般是酸性的(pH3.5-4.5)，而青春期之前以及绝经期之后分泌物趋向为碱性。阴道液体是粘性的，水占主要成分(90-99％)，而黏蛋白(糖蛋白)按重量计占0.5-5％。黏蛋白是形成阴道液体的化学-物理特征的原因，尤其是粘性和粘膜粘附特性。阴道液体还包含细胞质蛋白、酶(蛋白酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、酸性和碱性磷酸酶及酯酶)、氨基酸、胆固醇、脂类、无机离子、乳酸、乙酸和脱落的上皮细胞。除了阴道粘液外，血清渗出液也存在于阴道中。 

粘液产生和不同成分的浓度在不同月经周期过程中有所不同(M.M.Garrey，“Ginecologia Illustrata”，Ed.Il Pensiero Scientifico，1974)。 

阴道粘液的产生主要受影响分泌物生物物理特性的性类固醇的控制。激素改变可为粘液产生减少的原因，伴随着随后的阴道粘液润滑的降低(阴道干燥)。此种情况常常发生在绝经期，此时由于循环的雌激素水平的降低，生殖器经历着解剖学构造上的改变，伴随着随后形态学和功能特征的改变。卵巢变得硬化、子宫内膜萎缩、腺体组分逐渐消失、子宫颈通道狭窄且子宫颈粘液消失、阴道变窄并失去其弹性、阴道壁变薄、萎缩和干燥。这种退化在阴道和宫颈绒毛膜中均非常明显，且血浆渗出液消失。 

粘液产生的减少使粘膜暴露于对由于性交过程中可以发生的擦伤引起的感染的更大的易损性中。此类易感性可由于绝经期典型的阴道改变(细胞内糖原的减少、pH和微生物群的改变)而进一步增强(G.B.Candiani，V.Danesino，A.Gastaldi，La Clinica Ostetrica e Ginecologica，Ed.Masson，1992)。此情况引起了交媾困难、灼痛和瘙痒为特征的症状，具有不可忽略的心理和性反应(sexual rebound)。 

暂时的、周期性或者确定的阴道干燥是可以在妇女生命的任何时间，从青春期到绝经期都可以出现的常见问题，并且可以通常使得性交疼痛或 者甚至不可能。 

除了绝经期(其明显代表引起阴道干燥的大多数普遍情况)外，还有许多其它情况引起内分泌(降低的循环雌激素水平)或非内分泌性质的存在，例如子宫切除术/卵巢切除术、口服避孕药的使用、闭经、微生物或化学物质引起的阴道粘膜刺激、用特定药物治疗、舍格伦综合征、糖尿病和精神失调。