[发明专利]抗老年痴呆疾病活性的毒扁豆碱衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及系列具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的天然产物毒扁豆碱的合成衍生物。此外，本发明还涉及毒扁豆碱新的合成衍生物的制备方法及其在抗老年痴呆疾病药物开发中的潜在应用价值。

背景技术

老年痴呆疾病(Alzheimer’s disease，AD)是常发于老年期及老年前期的一种中枢神经系统退行性疾病，其临床表现通常为患者认知能力下降、运动障碍、智力减退、性格改变、精神病样行为等，随着病情的发展，患者最终将完全丧失生活能力直至死亡。近年来，随着世界人口平均寿命的逐年增加和老龄化问题的日益显现，老年痴呆疾病率呈现出逐年上升的趋势，目前全球老年痴呆疾病患者人数已达到2400万人，我国患者占全球患者总数的四分之一，其中60岁至80岁的老年人口中该疾病的发病率约为4％，80岁以上的老年人的发病率则高达20％-40％，是继癌症，高血压，糖尿病之后导致老年人死亡的第四大疾病。更为严峻的是，国际老年痴呆协会(ADI)的相关统计数据表明，虽然老年痴呆疾病患者的平均生存时间仅为5.5年，但该疾病却是治疗成本最高的疾病之一，专家预计2010年老年痴呆疾病患者的全球性治疗成本将达6040亿美元，超过全球GDP的1％。老年痴呆疾病已成为严重影响人口健康水平和生活质量的重要社会问题之一(Price，D.L；Sisodia，S.S；Borchelt，D.R.Science，1998，282，1079；Anders，W.；Martin，P.World Alzheimer Report 2010，Alzheimer’s Disease International(ADI)21 September 2010)。

病理学研究表明，老年痴呆疾病的特征性变化为大脑皮层萎缩并伴有β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles)、记忆性神经元数目减少及老年斑(senile plaque)的形成，患者脑部乙酰胆碱酯(acetylcholine)的含量明显降低是该疾病的重要指针(Selkoe，D.J.Science 1997，275，630；Roberson，M.；Harrell，L.Brain Res.Rev.1997，25，50)。近年来，随着科学家们对老年痴呆疾病发病机理研究的深入，涌现出多种具有不同作用机制的抗老年痴呆药物，但迄今为止，通过抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)活性来控制病情仍然是治疗老年痴呆疾病最成功的方法(Yu，Q.；Holloway，H.W.；Flippen-Anderson，J.L.；Hoffman，B.；Brossi，A.；Greig，N.H.J.Med.Chem.2001，44，4062)，而开发并经济有效地合成新的作用于AChE的抗老年痴呆药物也一直是该研究领域最重要的研究方向之一。

对具有生理活性的天然产物进行结构改造，是寻找高选择性和高活性的药物候选物的有效、便捷的途径。从西非洲Physostigma venenosum的种子中分离得到的天然产物毒扁豆碱(physostigmine)因其显著的抗AchE活性在临床上作为乙酰胆碱酯酶抑制药物而广泛使用(Greig，N.H.；Pei，X.-F.；Soncrant，T.T.；Ingram，D.K.；Brossi，A.Med.Res.Rev.1995，15，3)。近年来，药物学家发现毒扁豆碱对老年痴呆疾病具有较好的疗效(Greig，N.H.et al.J.Med.Chem.2005，48，986)，但作用时间短、生物利用度低、治疗窗窄极大地限制了其在临床中的使用(Al-Jafari，A.；Kamal，M.A.；Greig，N.H.；Alhomida，A.S.；Perry，E.R.Biochem.Biophys.Res.Commun.1998，248，180)。对毒扁豆碱的构效关系研究表明，其吲哚5-位上的取代基对该化合物的活性具有重要影响(Huang，A.；Janas，A.M.et al.Life Sciences 2005，76，1073)。鉴于三氮唑取代基在药物化学中被广泛应用，如图1所示，本发明专利以毒扁豆碱的前体化合物1为先导化合物，制备了一系列以吲哚5-位具1，2，3-三氮唑取代基为特征的新的毒扁豆碱衍生物2。通过体外活性测试表明，部分合成衍生物具有显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性，是具有临床应用前景的抗老年痴呆疾病候选药物。

图1、毒扁豆碱及其衍生物的结构。

发明内容

本发明的目的在于提供如通式2所示的毒扁豆碱衍生物。