[发明专利]氨基酸酯取代聚膦腈微球的静电喷射成型方法

说明书

技术领域

本发明涉及材料的静电喷射领域，特别是以甘氨酸乙酯和/或丙氨酸乙酯和/或苯丙氨酸乙酯为取代基的聚膦腈的微球的制备及药物控释技术。 

背景技术

聚膦腈作为药物控释载体的研究越来越引起人们的兴趣。聚膦腈是指一类主链由磷氮原子以交替的单、双键连接而成的无机主链高分子，其主链中磷原子的两侧很容易引入不同的功能基，从而使高分子功能化以制备不同性能的高分子材料。由于可以在同一条聚合物主链上同时引入两种或两种以上的功能侧基，因此聚膦腈高分子在结构和性能方面的多样性和可调节性是其他聚合物所无法比拟的。在生物、医药、材料等众多领域逐步表现出优良的应用前景。当前，美、英、法、日等十五个国家相继开展了该领域的研究工作。 

氨基酸酯取代聚膦腈因其优异的生物相容性、生物可降解性和细胞亲和性等，近年来在生物医药领域引起了极大的关注，临床实验表明此类聚合物能够作为植入材料、药物控释载体和组织工程支架，有望解决21世纪生物医用材料的组织相容性和血液相容性等关键问题。氨基酸酯取代聚膦腈作为药物载体的成型与其他生物可降解高分子类似，药片或膜可采用模压或溶液浇铸法制备，也可以采用喷雾干燥、溶剂挥发和乳液法制备成微球形式相比于其他制剂形式，氨基酸酯取代聚膦腈以高分子微球的形式作为药物载体的应用范围更为广阔。 

静电喷射微纳米球制备技术在传统控缓释制剂中的应用吸引了较多的关注。该技术是一种可制备具有可控粒径(从几十纳米到几十微米)、可控表面形态(光滑或多孔)的高分子微粒的一种技术，是目前所知的唯一能得到具有高度单分散性微粒的成型方法。静电喷射装置主要由高压发生装置、溶液储存装 置、喷射装置和收集装置所组成。其原理是利用高压发生器在喷射液与接收装置之间建立一个静电力场，在静电力作用下，半球型液滴在喷射口逐渐被拉长形成锥型(Taylor Cone)，当静电场强超过临界值后，聚合物溶液或熔体在电场力作用下克服自身的表面张力从锥体中拉伸形成带电的喷射流并雾化。由于静电排斥作用，带电雾滴发生高速地弯曲或鞭动，随着溶剂挥发或熔体冷却，得到直径在几十纳米到几十微米之间的颗粒最终落在收集装置上。 

目前，国内多家单位、院校都在进行氨基酸酯取代聚膦腈的载药微球制备研究，但大多集中于乳液法、喷雾干燥法等制备成微球，在微球粒径、形貌、药物活性保持等方面存在不足，而采用静电喷射技术制备微球可以很好的克服以上问题，实现微球粒径、形貌可控，拓宽氨基酸酯取代聚膦腈作为药物缓释载体的应用，并显著提高其在药物缓释领域的应用价值。 

发明内容

本发明的目的是提供一种获得微纳米尺度的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制备方法。该法适用性强、工艺成熟、设备简单、操作方便、成本低廉。获得的氨基酸酯取代聚膦腈微球，具有粒径可控、形貌可控、药物缓释等优点； 

本发明通过采用不同的操作手段，选用不同分子量、不同侧基组成的聚膦腈，可显著调节微球粒径和形貌，可显著的调控微球对药物的缓释能力，拓宽其应用范围。 

本发明所提供的方法具体步骤如下： 

1)将氨基酸酯盐酸盐加入经干燥去水后的惰性有机溶剂中，脱盐得到氨基酸酯； 

2)将步骤1)中得到的氨基酸酯，于0℃下缓慢滴加到溶解有线形聚二氯膦腈的惰性有机溶剂中，氮气保护条件下反应4-6小时，再于室温下继续反应24-72 小时后，升温至40-66℃反应2-6小时，制得特性粘度为0.05-3.6dl/g的氨基酸酯取代聚膦腈，其中，氨基酸酯与线形聚二氯膦腈的摩尔比为2-6∶1，聚二氯膦腈与惰性有机溶剂的用量关系为1g∶20-40ml； 

3)将步骤2)制备的氨基酸酯取代聚膦腈溶于有机溶剂中得到浓度为5-35％的澄清透明均一溶液，将均一溶液静电喷射成型，静电喷射成型工艺参数为：操作电压8-30kv、接收距离5-30cm、环境温度15-30℃、溶液流速0.8-3.2ml/h，针头内径。0.37-0.91mm。 

其中，步骤1)和2)中所述的惰性有机溶剂为四氢吹喃、氯仿或苯。 

步骤1)和2)中所述的氨基酸酯为甘氨酸酯、丙氨酸酯、苯丙氨酸酯或亮氨酸酯中的一种或多种；所述的甘氨酸酯为甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸丙酯或甘氨酸丁酯；所述的丙氨酸酯为丙氨酸甲酯、丙氨酸乙酯、丙氨酸丙酯或丙氨酸丁酯；所述的苯丙氨酸酯为苯丙氨酸甲酯、苯丙氨酸乙酯、苯丙氨酸丙酯或苯丙氨酸丁酯；所述的亮氨酸酯为亮氨酸甲酯、亮氨酸乙酯、亮氨酸丙酯或亮氨酸丁酯。