[发明专利]苯并[d]异噁唑-3-醇DAAO抑制剂

说明书

本申请是2004年12月28日提交的，发明名称为“苯并[d]异噁唑-3-醇DAAO抑制剂”的中国专利申请200480042205.0的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请为非临时申请并要求2003年12月29日递交的美国临时申请60/532,978的优先权。美国临时申请60/532,978的全部公开内容引入本文作为参考。

技术领域

本申请涉及酶D氨基酸氧化酶(DAAO)的抑制剂，具体地涉及苯并[d]异噁唑-3-醇DAAO抑制剂。

背景技术

酶D氨基酸氧化酶(DAAO)代谢D氨基酸，特别是，在生理pH下在体外代谢D-丝氨酸。DAAO在哺乳动物脑和外周中表达。D-丝氨酸作为神经递质在谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性亚型的激活中起重要的作用，谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性亚型是在神经元中表达的离子通道，本文称之为NMDA受体。抑制DAAO酶周期的有机小分子可能控制D-丝氨酸的水平，并因此影响脑中NMDA受体的活性。NMDA受体的活性在多种疾病状态，例如精神分裂症、精神病、共济失调、缺血、包括神经性疼痛在内的几种形式的疼痛以及记忆和认知缺陷中是重要的。

抑制DAAO酶周期的有机小分子还可能控制D-丝氨酸氧化的毒代谢物，例如过氧化氢和氨的产生。因此，这些分子可能影响神经变性病症中细胞丢失的进程。神经变性疾病是其中CNS神经元和/或外周神经元发生进行性功能丧失的疾病，通常伴随神经元本身或神经元与其它神经元之间的接触面的结构的物理退化。这些病症包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病和神经性疼痛。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受体在整个中枢神经系统(CNS)中的兴奋性突触部位表达。这些受体介导与某些类型的记忆形成和学习有关的多种脑过程，包括突触可塑性。NMDA谷氨酸受体需要与两个激动剂结合以实现神经传递。这些激动剂之一是兴奋性氨基酸L-谷氨酸，而在所谓的“马钱子碱不敏感的甘氨酸位点”的第二种激动剂现在认为是D-丝氨酸。在动物中，D-丝氨酸通过丝氨酸消旋酶从L丝氨酸合成，并被DAAO降解为其相应的酮酸。丝氨酸消旋酶与DAAO一起被认为通过调节CNS中D-丝氨酸的浓度而在调节NMDA神经传递中发挥关键的作用。

阿尔茨海默氏病表现为一种形式的痴呆，其通常涉及心智退化，反映在记忆丧失、精神错乱和定向障碍。在本发明的上下文中，痴呆定义为在认知功能的多方面发生进行性衰退的综合征，最终导致不能维持正常的社会和/或职业表现。早期症状包括记忆减退和特定的认知功能的轻度但进行性退化，所述特定的认知功能例如语言(失语症)、运动技能(失用症)和知觉(失认症)。阿尔茨海默氏病最早表现通常为记忆障碍，其是特定针对阿尔茨海默氏病的the National Institute of Neurological and CommunicativeDisorders and Stroke-Alzheimer′s Disease-and the Alzheimer′s Disease andRelated Disorders Association(NINCDS-ADRDA)标准(McKhann等，1984，Neurology 34：939-944)和适用于所有形式的痴呆的美国精神病学协会的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版(DSM-IV)标准中对痴呆诊断的要求。还可以根据the Alzheimer’s disease AssessmentScale-cognitive subscale(ADAS-cog；Rosen等，1984，Am.J.Psychiatry141：1356-1364)对患者的认知功能进行评价。阿尔茨海默氏病通常用乙酰胆碱酯酶抑制剂如盐酸他克林或多奈哌齐进行治疗。遗憾的是，认为现有的几种形式的记忆丧失和学习障碍的治疗还不足以对患者产生显著的效果，目前仍缺乏用于这种治疗的标准益智药。