[发明专利]控释制剂

说明书

本申请是发明名称为“控释制剂”的中国发明专利申请200480020690.1的分案申请，其申请是2004年07月14日，优先权日是2003年07月17日。

发明领域

本发明一般涉及控释制剂和软胶囊。本发明进一步涉及乳液和混悬液，包括生产控释胶囊的组合物和方法，其中填充物含有混悬液和/或乳液。

发明背景

控释制剂已经在医疗保健科学领域中得到了重大发展。这类药剂的一个优点在于改善的患者依从性，尤其是在患者处于多重或长期治疗的环境中更是如此。就有关增加依从率的需要而言，注意到正在增长的老年人群进一步增加了对控释药剂的需求。老年患者通常对多次的每日剂量的依从性特别困难，尤其是在多种所需药物的情况中。

尽管患者的依从性是控释产品的直接有益作用，但是将有效药物的副作用减小到最低限度也是控释制剂的理想优点。例如，心动过速是心血管药硝苯地平(nifidipine)的众所周知的副作用，当以控释剂型给予该药物时，这种副作用可以得到显著控制。实际上，使用控释制剂有助于避免药物在体循环中的浓度突然增高并减轻随后的副作用或毒性。

一般将口服控释技术分类为具有″基质″或″薄膜″性质。基质型主要用于使用聚合物或脂质物质的片剂，所述的聚合物或脂质物质均可控制水的透入和活性组分释放至周围环境。例如，美国专利US 4,882,167中描述了含有疏水性碳水化合物聚合物并通过直接压制制备的片剂组合物，所述的疏水性碳水化合物聚合物例如为乙基纤维素和蜡物质，诸如巴西棕榈蜡。尽管直接压制技术具有显而易见的简便性，但是在将其应用于低剂量有效活性组分时，仍然存在局限性。低用量的有效药物难以在直接压制的基质中充分分布，这是由于在药物与基质颗粒之间在颗粒大小和密度方面存在无法控制的差别所致。这类差别通常导致药物在基质中缺乏均匀分布和缺乏含量均一性。为了克服直接压制基质生产的局限性，通常应用湿法制粒技术。湿制粒法的实例描述在Guo的美国专利US 6,572,889中，其中在有水和聚合物存在下对活性物质，诸如cabamazepine进行制粒。尽管湿法制粒基本上改善了活性物质在基质中的分布，但是仍然认为它是一种烦琐和耗时的技术。

用于口服控释制剂的第二种主要技术是涂覆包衣层或薄膜以便控制药物从颗粒(例如丸剂或微囊)或单位剂量，诸如片剂中释放。美国专利US 5,871,776和US 4,572,833中提供了制备可以填充入硬胶囊或压制成片剂的控释颗粒的详细内容。尽管丸剂或微囊在控释产品中相当普遍，但是认为它们是中间产品，还需要生产步骤将其制成适合于由患者直接使用的有用剂型。另一方面，包衣单位剂量，诸如片剂看起来是生产口服控释药物的更直接的手段。为开始目的进行片剂包衣在制药工业中已经长期完全众所周知且在标准制药教科书中得到充分解释(例如，参见《Remington氏制药工业》(Remington′s Pharmaceutical Industries)，18版，1666-1675页，Alfonso Gennaro，编辑，Mack Publishing Co.Easto，PA，1990)。正如本领域技术人员可以预计的，单位剂量包衣存在许多缺陷，这些缺陷可能因包衣层中的缺损，诸如针孔和粘片而导致性能受损。

Cohen等(美国专利US 4,795,642)已经将软胶囊作为受控递药系统进行了测试，其中多糖树胶藻酸钠的含水填充物在有阳离子成分，诸如重金属离子存在下形成凝胶。然而，生产软胶囊是目前最少使用的生产口服控释制剂的技术。

发明概述

本发明提供了基于单独或在有亲水相存在下的脂质和亲脂性物质的众多基质系统。正如在其它部分中所述的，当用亲水性物质，诸如聚乙二醇或类似载体填充入软胶囊时，所述的基质具有与亲水性囊壳接触的疏水表面以便将任何可能的壳-填充物相互作用减少到最低限度。

本发明提供了控释产品组合物及其制备方法。本发明还提供了生产软凝胶剂型形式的控释药剂的组合物和方法。本发明还提供了用于生产混悬液形式的控释软凝胶的填充物的方法，其中部分或全部活性组分或药物悬浮于或溶于基质中。还提供了组合物和方法，其中将药剂的活性组分或药物混入单相或两相基质。单相基质可以由均匀的脂质物质组成，而两相基质可以包括含水的亲水性物质作为内相和疏水性外相的乳液。