[发明专利]具有pH响应性的聚乙二醇-抗癌药键合物及其合成方法和用途

权利要求书

1.一种具有pH响应性的聚乙二醇-抗癌药键合物，其特征是，所述的具有pH响应性的聚乙二醇-抗癌药键合物具有式(I)或式(II)结构：

(I)

(II)

其中：结构式(I)和式(II)中：R’为：-CH₂OH或-CH₃，R”为：-OCH₃或-H，且R’为-CH₂OH时R”不能为-H；

R₁为：酯基、酰胺基或醚基；

R为：甲氧基、氨基、巯基、羧基、

n＝9～135。

2.一种根据权利要求1所述的具有pH响应性的聚乙二醇-抗癌药键合物的制备方法，其特征是：所述的方法是：

将原料药物为盐酸阿霉素、盐酸表阿霉素、盐酸柔红霉素和盐酸去甲氧基柔红霉素中的一种或任意几种溶于溶剂中，加入缚酸剂搅拌，获得脱盐酸化的药物溶液；将分子链一端和/或分子链两端带有苯甲醛基的聚乙二醇或将其溶于溶剂中后加入到上述脱盐酸化的药物溶液中，在反应温度为4～100℃下进行反应，得到的反应产物溶液或分散液，通过分离、纯化、干燥去溶剂后得到权利要求1中所述的式(I)或式(II)结构的具有pH响应性的聚乙二醇-抗癌药键合物；

其中：原料药物与缚酸剂的摩尔比为1∶1～1∶4；分子链一端和/或分子链两端带有苯甲醛基的聚乙二醇与原料药物的摩尔比为1∶1～1∶8；

或

将原料药物为盐酸阿霉素、盐酸表阿霉素、盐酸柔红霉素和盐酸去甲氧基柔红霉素中的一种或任意几种溶于溶剂中，加入缚酸剂搅拌，去除溶剂后获得脱盐酸化的药物；将所获得的脱盐酸化的药物、分子链一端和/或分子链两端带有苯甲醛基的聚乙二醇同时溶于溶剂中或分别溶于溶剂中后混合，在反应温度为4～100℃下进行反应，得到的反应产物溶液或分散液，通过分离、纯化、干燥去溶剂后得到权利要求1中所述的式(I)或式(II)结构的具有pH响应性的聚乙二醇-抗癌药键合物；

其中：原料药物与缚酸剂的摩尔比为1∶1～1∶4；分子链一端和/或分子链两端带有苯甲醛基的聚乙二醇与原料药物的摩尔比为1∶1～1∶8；

或

将原料药物为阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和去甲氧基柔红霉素中的一种或任意几种混合物与分子链一端和/或分子链两端带有苯甲醛基的聚乙二醇同时溶于溶剂中或分别溶于溶剂中后混合，在反应温度为4～100℃下进行反应，得到的反应产物溶液或分散液，通过分离、纯化、干燥去溶剂后得到权利要求1中所述的式(I)或式(II)结构的具有pH响应性的聚乙二醇-抗癌药键合物；

其中：分子链一端和/或分子链两端带有苯甲醛基的聚乙二醇与原料药物的摩尔比为1∶1～1∶8。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述的分离、纯化、干燥过程是采用溶剂沉淀法、重结晶法、色谱柱分离法、制备液相分离法、透析法、冷冻干燥法、真空干燥法、自然干燥法，或上述方法的任意组合。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述的溶剂选自水、甲酸、乙酸、盐酸溶液、N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙二醇、乙醇和乙腈所组成的组中的至少一种；

所述的分子链一端和/或分子链两端带有苯甲醛基的聚乙二醇的溶液中的溶剂选自水、甲酸、乙酸、盐酸溶液、N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙二醇、乙醇和乙腈所组成的组中的至少一种。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述的缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、乙酸钠、吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺所组成的组中的至少一种。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述的在反应温度为4～100℃下进行反应的反应时间为0.5～96小时。