[发明专利]夏天无总生物碱精制物、其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及夏天无总生物碱的精制物，这种精制物中毕扣扣灵的含量低于1重量％，本发明还涉及该精制物的制备方法以及其用于制备药物制剂的用途。

背景技术

生物碱是含负氧化态氮原子、存在于生物有机体中的环状化合物，是许多中草药的有效成分。夏天无系罂粟科植物伏生紫堇(Corydalisdecumbens(Thunb.)Pers.)的干燥块茎或全草，又名一粒金丹、野延胡、洞里神仙、伏地延胡等，为常用的行气活血，通络止痛药，可用于中风偏瘫，跌扑损伤，风湿性关节炎，坐骨神经痛等诸多血液循环障碍疾病的治疗。

目前的研究表明夏天无发挥治疗作用的成分是总生物碱。因此，已不断有人开发出了新的总生物碱提取工艺，包括极性溶剂提取-树脂富集、超临界二氧化碳萃取等，均能够在一定程度上改善目前已有制剂中存在的问题，得到总生物碱含量较高的提取物。但在总生物碱提取物总会有较高含量的致惊厥剂毕扣扣灵。如在中国专利CN1535969A公开了一种夏天无总生物碱的制备方法，该方法使用极性溶剂对夏天无进行渗漉，渗漉液浓缩后进行大孔树脂吸附层析，碱水除杂后以极性溶剂洗脱，最后回收溶剂得到夏天无总生物碱，其重量分组成包括：原阿片碱25-60％，四氢巴马亭10-20％，毕扣扣灵10-20％，巴马亭10-20％，提取物中总生物碱用UV法或HPLC法检测不少于80％。中国专利CN101054377A公开的夏天无总生物碱重量百分比为：原阿片碱20～30％，延胡索乙素15～25％，毕扣扣灵10～15％，盐酸巴马亭5～10％，夏无宁碱10～15％，紫堇尔明5～10％，总生物碱含量在提取物中重量比例不低于85％。中国专利CN101058576A公开了一种通过优化超临界萃取条件，以超临界CO₂为流体从夏天无中萃取总生物碱的方法，可以得到总生物碱含量达90％以上的提取物，其中分离鉴定出的6个生物碱的含量可达80％，重量组成比如下：原阿片碱15～35％，延胡索乙素10～25％，毕扣扣灵5～15％，盐酸巴马亭0.05～2％，紫堇尔明5～15％，夏无宁碱15～30％。

早在1934年Welch和Henderson就曾报导了毕扣扣灵的致惊厥作用(J Pharmacol Exp Ther 51：482，1934)。上海药物研究所的邹冈等在1976年曾发文报导了毕扣扣灵的致惊厥剂量：其小鼠腹腔注射半数惊厥量为6.25mg/kg，半数致死量(LD₅₀)为7.0mg/kg，与经典的惊厥剂比较，毕扣扣灵的效力仅次于士的宁。抗癫痫药苯妥英钠、三甲双酮及苯巴比妥钠均不能防止毕扣扣灵引起的惊厥。毕扣扣灵的存在使得夏天无总生物碱在用于临床时存在致惊厥的隐患，且不利于提高总生物碱的使用剂量。

基于如上理由，通常期望除去夏天无总生物碱中的毕扣扣灵，但是毕扣扣灵与总生物碱提取物中的夏无宁碱和四氢巴马亭同属苄基四氢异喹啉类，且毕扣扣灵与夏无宁碱在TLC上Rf值极为接近，在HPLC上保留时间极为接近。这使得常规的柱层析或萃取等分离手段在应用于从夏天无总生物碱中分离、去除毕扣扣灵时效果不理想。

因此如今仍期望新的提取方法，能得到毕扣扣灵含量较低或不含毕扣扣灵的夏天无总生物碱精制物。

发明内容

申请人意外地发现相对于夏天无总生物碱提取物中的其它生物碱，毕扣扣灵更易溶于稀碱溶液，因此本申请利用此特性采用下述方法，选择性地除去或减少毕扣扣灵，得到了夏天无总生物碱精制物，其中毕扣扣灵含量低于1重量％或不含有毕扣扣灵，从而在临床应用时不会产生惊厥的副作用。

本发明的夏天无总生物碱提取物中根据提取方法的不同，还可含有如10～25％的原阿片碱、2～10％的巴马亭、10～25％的延胡索乙素、15～35％的夏无宁碱、5～15％的紫堇尔明等其它成分。

本发明的夏天无总生物碱精制物的制备方法包括如下步骤：

(a)提取夏天无总生物碱，

(b)减少或除去夏天无总生物碱中的毕扣扣灵，包括：(i)以水溶性溶剂溶解夏天无总生物碱；(ii)加入稀碱溶液，充分混合反应；(iii)以脂溶性溶剂萃取所得混合反应液，收集有机相，以及

(c)除去萃取液中的溶剂。