[发明专利]一种醋丙甲泼尼龙及其制剂的高效液相分析方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种醋丙甲泼尼龙及其制剂的高效液相分析方法。

背景技术：

醋丙甲泼尼龙(methyprednisolone aceponate，MPA)是德国Schering AG合成生产的，商品名为Advantan。醋丙甲泼尼龙是类固醇的一种，可抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑压与细胞加速再生有关连的反应而导致的症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的減退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。MPA在体内的代谢转换方式是MPA--6、2-甲基强的松龙-21丙酸酯--6、2-甲基强的松龙。以上这些代谢产物在体内均与葡萄糖醛酸结合而失去固有的活性，从而不在体内产生皮质类固醇的影响。因此外用不会引起全身的副作用。应用鼠耳实验表明，MPA抑制紫外线皮炎所需要的剂量比其他两种皮质类固醇制剂(氢化可的松丁酸酯、氯倍他索)需要的量低的多。因此MPA具有抗炎作用。研究表明，外用MPA的患者血浆皮质醇的水平从来低于正常值，这说明外用MPA无系统性副作用。MPA外用为一低度萎缩派而抗炎效果又强的皮质类固醇新药。MPA临床应用后耐受性良好，未发现系统性副作用。只有少数病例局部用药后轻度或中度瘙痒、红斑、烧灼、干燥与脱屑，但未发现皮肤萎缩与毛细血管扩张。MPA是当前超前的外用皮质类固醇制剂，其疗效优于已知的皮质类固醇，MPA又是无卤族基团的高效皮质类固醇，副作用轻，是一种可以用于儿童的皮质类固醇外用制剂。

醋丙甲泼尼龙的化学名为21-乙酰基-11β-羟基-6α-甲基-17α-丙酰基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，CASRN为86401-95-8。

醋丙甲泼尼龙化学结构式

醋丙甲泼尼龙的结构上21位具有醋酸酯，17位具有丙酸酯，在原料药中可能或出现可能出现21-醋酸甲泼尼龙、17-丙酸甲泼尼龙、21-丙酸甲泼尼龙、17-醋酸甲泼尼龙等结构近似的杂质，在制剂储存过程中易发生酯的水解现象，造成主含量下降，有关物质上升，即存在水解后的物质如21-醋酸甲泼尼龙、17-丙酸甲泼尼龙，又可能存在酯交换的物质如21-丙酸甲泼尼龙、17-醋酸甲泼尼龙等结构近似的杂质。为了确定一种可以将醋丙甲泼尼龙原料及其制剂进行详细分析的方法，科研人员进行了不断的研究，陈康等人报道(醋丙甲泼尼松龙曲尼斯特硅凝胶膜体外释放度试验，中国药业，2008年第17卷第10期22页)可以用以下方法检测醋丙甲泼尼龙，色谱柱为Diamonsil C18柱(250mm×4.6mm，5m)，流动相为0.02mol/L磷酸氢钾(pH＝3.88)-乙腈(35∶65)，流速为1.2mL/min，检测波长醋丙甲泼尼松龙为244nm。流动相中使用pH＝3.88的磷酸氢钾溶液和乙腈，最大的问题在于在酸性条件下，醋丙甲泼尼龙易发生酯水解以及17位和21位酯的交换，在分析过程中由于使用酸性流动相，在分析过程中也会存在酯分解和酯交换的问题。按照国际常用标准ICH三方协调指导原则，对于0.2％以上的含量的杂质需要鉴定结构，而0.5％以上的杂质需要进行药理实验，同时一般对于原料药单个杂质均控制在0.5％以下，也就是由于分析方法本身造成的杂质含量的微量增加，都极可能会使产品质量受到较大的影响，乃至被判定为不合格，当出口到国际市场时这类问题尤为突出。另一方面，由于缓冲盐易析出，使用盐缓冲液作为流动相前，盐缓冲液要先过滤，用完后要清洗系统，以避免因缓冲盐析出对仪器和填料带来损害，实验操作比较繁琐。

发明内容：

为了使醋丙甲泼尼龙的含量、杂质分析更加准确，减少分析方法本身影响杂质含量，经过我们不断研究，惊奇的发现在使用纯水与乙腈的流动相，可以减少醋丙甲泼尼龙在分析过程中的水解，使分析的结果上更加精确。

我们提供了一种醋丙甲泼尼龙及其制剂的高效液相分析方法，其分析方法如下：

a色谱柱选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱

b以乙腈和水为流动相，配比为乙腈∶水为40∶60至70∶30之间

c紫外检测器波长为230-250nm

d按照外标法计算样品的含量；

上述醋丙甲泼尼龙制剂优选为乳膏剂。更优选该种分析方法适用于醋丙甲泼尼龙的分析。

所述的分析方法，其特征在于乙腈-水流动相配比为乙腈∶水为45∶55至60∶40之间，优选乙腈-水流动相配比为乙腈∶水为50∶50至55∶45之间。更优选乙腈-水流动相配比为乙腈∶水为55∶45。

所述紫外检测器波长优选235-245nm。更优选为240nm。