[发明专利]注射用门冬氨酸鸟氨酸的制备

说明书

技术领域

本发明涉及注射用门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，具体涉及一种采用纳滤方法进行一步浓缩除盐的步骤制备门冬氨酸鸟氨酸注射剂的方法，属于药物制剂工艺领域。 

背景技术

门冬氨酸鸟氨酸为L-门冬氨酸与L-鸟氨酸经过化学反应而形成的盐，化学名为(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐，分子量为265道尔顿。门冬氨酸鸟氨酸可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物，而谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式；在生理和病理条件下，尿素的合成机谷氨酰胺的合成会受到鸟氨酸、门冬氨酸和其它二羧基化合物的影响。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程，在此过程中形成精氨酸，继而分裂出尿素形成鸟氨酸。门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以及修复被损伤的肝细胞，另外，由于门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的促进作用，促进了肝细胞内的能量生成，使得被损伤的肝细胞的各项功能得以迅速恢复。 

L-鸟氨酸-L-门冬氨酸盐时一个治疗肝性脑病及其他慢性肝病的药物，主要用于因急、慢性肝病，如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合症引起的血氨升高级治疗肝性脑病，如伴发货继发育肝脏解毒功能受损或发作期肝性脑病，尤其适用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。 

L-鸟氨酸-L-门冬氨酸的化学合成文献报道有以下几种方法： 

德国Degussa公司的专利DE4020980采用精氨酸使精氨酸转化为鸟氨酸，再与L-门冬氨酸反应而得。由于精氨酸酶价格昂贵，工业化供应困难，该工艺成本 极高，尚不具有工业化价值。 

日本TANABE SEIYAKU公司于60年代申请了英国专利GB965637，方法一是将L-鸟氨酸盐酸盐溶解于水，通过“Amberlite”IR-120阳离子交换树脂(铵盐型)吸附洗脱，再用水解离，蒸馏出去氨，得到有力鸟氨酸，与L-门冬氨酸在谁容易中，通过加入甲醇析出结晶；方法二是梯度结晶法，采用消旋的游离DL-鸟氨酸与L-门冬氨酸现在水肿溶解，加入甲醇析出D-鸟氨酸-门冬氨酸盐，过滤后的母液继续加入甲醇，析出了L-鸟氨酸-L-门冬氨酸盐。方法一采用了离子交换树脂，操作复杂，方法二梯度结晶法不容易控制，得到的产品品质较差，且成盐拆分收率低。 

日本的KYOWA公司与1967年申请了英国专利GB1067742，是采用强酸性(H-型)离子交换树脂来使L-鸟氨酸盐酸盐游离，再与L-门冬氨酸成盐，经过结晶处理，最后得到收率52％的L-鸟氨酸-L-门冬氨酸盐一水合物。该工艺同样采用树脂脱盐，且收率较低，三废产生量较大。 

1992年，日本KYOWA公司申请了欧洲专利EP477991，也是先将L-鸟氨酸盐酸盐水溶液通过Diaion SKIB树脂吸附，氨水解吸附，脱氨后与L-门冬氨酸成盐，加入甲醇回流处理，结晶而得，该法仍然具有三废产生量大、需要过树脂柱，成本偏高等缺点。 

上海依福瑞公司2006年申请的中国专利CN101100435A，采用的方法是：将L-鸟氨酸硫酸盐溶于蒸馏水中，加入L-门冬氨酸，加热溶解后，用氢氧化钡中和硫酸，过滤，再用D403树脂螯合残余的钡离子，过滤除去螯合树脂，溶液减压浓缩，活性炭脱色，加入无水乙醇搅拌、加热、回流状态下结晶，该方法用到了剧毒的钡离子，且仍需要树脂柱来去除种金属离子以及除去钡离子后的溶液采用真空减压浓缩，耗时长，操作工艺复杂。 

中国专利CN101798275A公开了一种鸟氨酸门冬氨酸盐的制备方法，该方法 将L-鸟氨酸醋酸盐溶于水后，加入L-门冬氨酸，然后用氨调pH至6-9，活性炭脱色，极性有机溶剂重结晶，该方法由于直接在反应后的反应液中加极性有机溶剂结晶，在工业化生产中，这样需要耗费大量的有机溶剂来进行，成本也相对较高，且由于其反应后的盐为脱去，重结晶时这些盐难免会带入到结晶中。 

中国专利CN101843587A公开了一种注射用门冬氨酸鸟氨酸粉针制剂的制备方法，该方法以精氨酸为原料，加入氢氧化钡溶解后使精氨酸转化为鸟氨酸，再加入门冬氨酸，搅拌反应，反应液中加入钡离子沉淀剂以除去钡离子，再用有机溶剂进行重结晶，得到门冬氨酸鸟氨酸，分装即得。该方法也引入了钡离子，且其反应液未经除去其它引入的过量酸根离子(如硫酸根离子)，并反应液直接加醇进行结晶，消耗醇的量大，成本较高。