[发明专利]二氢青蒿素在制备诱导肿瘤细胞自噬药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属药物用途，涉及二氢青蒿素在制备诱导肿瘤细胞自噬作用方面的药物用途。

背景技术

细胞自噬(autophagy)为有核生物在演化上重要且高度保守的机制，是一种依靠细胞溶酶体途径分解细胞内蛋白质或细胞器维持细胞内环境稳定的调控机制。在多种人类肿瘤中均存在自噬活性的改变，类似于细胞程序性死亡，自噬被认为是维持细胞内环境稳定和多细胞生物发展的重要机制，被称之II型细胞凋亡。在哺乳动物细胞中，自噬还有大量未知步骤，尤其是肿瘤细胞在低氧条件下如何启动自噬发生以及药物诱导自噬性细胞凋亡的作用靶点已成为国际上研究热点。

目前，对于细胞自噬是如何导致细胞死亡尚未定论。一般认为有三种可能：第一，过强的细胞自噬直接造成细胞的主要维生功能丧失，导致细胞死亡。这是因为当细胞自噬过度引发时，细胞内许多蛋白与胞器被分解，细胞可能无法维持恒定而崩解死亡。第二，细胞自噬会启动细胞凋亡而导致细胞经由细胞凋亡而死亡。在这种情形下，细胞会先启动细胞自噬反应并驱动细胞凋亡，造成细胞自噬性死亡。第三，细胞自噬的引发会导致细胞坏死而死亡。近来有研究显示，在活性氧分子所造成的细胞死亡模式中发现，细胞自噬反应将过氧化氢酶(catalase)分解而导致细胞坏死性死亡。综上所述，说明尽管细胞自噬是细胞用来抵抗不适当的环境寻求生存的反应，然而细胞诱发过度自噬将促成细胞死亡。尤其对于细胞凋亡缺陷的肿瘤细胞，诱导细胞自噬性死亡同样可以成功地损伤肿瘤细胞而达到良好的治疗效果。因此，细胞自噬所诱导的细胞死亡被认为是治疗肿瘤新的选择。

青蒿素(artemisinin)为我国学者首次从菊科植物黄花蒿(Artemisia annuaLinn)中提取的一种高效低毒抗疟药，其独特的抗疟作用机制举世瞩目。我国科研人员对青蒿素抗疟作用机制的研究认为，青蒿素类药物对于感染疟原虫红细胞内的各种膜系结构诸如质膜、内质网膜、食物泡膜及线粒体膜等有独特的亲和力，当给予感染疟原虫红细胞放射性标记的青蒿素衍生物时，发现药物累积于疟色素和食物泡膜及线粒体。其抗疟作用机制可能是血红素或Fe²⁺催化青蒿素形成自由基破坏食物胞膜及线粒体膜，导致疟原虫死亡。近年国内外学者研究发现，青蒿素类药物具有良好的体内外抗肿瘤活性，对于青蒿素类药物抗肿瘤作用比较公认的机制认为，与Fe²⁺的参与密切相关，利用青蒿素类药物所特有的过氧基团，肿瘤细胞内的Fe²⁺可以催化青蒿素类药物的过氧桥裂解，产生大量以青蒿素碳原子为中心的自由基和活性氧簇(ROS)攻击膜系结构。表明青蒿素类药物的抗疟活性与抗肿瘤活性在作用机制上基本一致，均与破坏细胞器上的膜结构有关，但其确切的分子机制并不清楚。二氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)为青蒿素类药物在体内的主要活性代谢产物，所有青蒿素类药物均在体内代谢成二氢青蒿素而发挥作用。由于还原青蒿素不溶于水，对细胞器上的膜蛋白有较强的亲和力。本课题组研究表明，二氢青蒿素不仅能抑制实体瘤Lewis肺癌、人源性肺腺癌A549/耐顺铂A549生长和转移，还能有效抑制粒系白血病细胞K562、HL60，以及低氧培养的多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)细胞RPMI8226生长。

发明内容

本发明目的是提供二氢青蒿素在制备诱导肿瘤细胞自噬性凋亡药物中的应用。即作为一种靶向线粒体自噬诱导剂发挥特异的抗肿瘤作用，在制备抗肿瘤药物中的应用。所述二氢青蒿素的分子式为C₁₅H₂₄O₅。

本发明所制备的药物为抗肿瘤化疗药物。含有制剂允许的药物赋形剂或载体。所述药物的制剂形式为固体制剂。给药方式为口服给药。

本发明具有以下优点：

(1)本发明以青蒿素类药物抗疟作用机制为依据，结合细胞自噬生物学特征，首次提出二氢青蒿素具有诱导肿瘤细胞自噬性凋亡的重要作用。细胞自噬性凋亡(II型细胞凋亡)有别于I型细胞凋亡，可以通过其它机制抑制肿瘤生长，尤其在无法驱动I型细胞凋亡的情况下，细胞自噬作用可以使肿瘤细胞抵抗代谢压力(如在缺氧及养分不足情况下)而降低细胞坏死所引发的炎症反应，通过降低肿瘤组织内的炎症反应可以减少局部血管新生与养分的供应，抑制肿瘤生长。因此，由二氢青蒿素靶向性诱导的肿瘤细胞自噬性凋亡可以抑制肿瘤血管新生，其抗肿瘤作用完全有别于细胞毒类化疗药物。这种独特的抗肿瘤作用发现，将会使青蒿素类药物在抗肿瘤治疗中得到重要应用。