[发明专利]一种1-R-1’-螺-(哌啶-4,4’-喹啉)-2’(3’-氢)酮的制备方法

权利要求书

1.一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是包括以下步骤：

第一步反应，以1-叔丁基氧羰基-4-哌啶酮为原料，在溶剂中，加入缩合催化剂与氰基乙酸乙酯回流反应，纯化后得到4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶- 1-羧酸叔丁酯；

第二步反应，4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶- 1-羧酸叔丁酯在金属卤化物的催化下与异丙基格式试剂和邻氟溴苯反应得到4-((乙氧羰基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，或直接使用邻氟苯基溴化镁、邻氟苯基氯化镁、邻氟苯基碘化镁、邻氟苯基锂；

第三步反应，4-((乙氧羰基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在碱性试剂条件下水解得到4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

第四步反应，4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙腈溶剂中与氧化亚铜或铜粉作用脱羧得到4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

第五步反应，4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯再经过双氧水/碱性试剂的水解得到4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

第六步反应，4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在溶剂中与碱性试剂/DMF体系环合得到目标产物1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮 。

2.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是：第一步反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、乙醇/乙醇钠、甲醇/甲醇钠中的一种；缩合催化剂为醋酸盐、醋酸、苄胺、哌啶或哌嗪中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是：第二步反应在溶剂中进行，溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚或1-4-二氧六环中的一种，金属卤化物为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化锌中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是：第三步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲醇/水、二氧六环/水、丙酮/水、四氢呋喃/水或四氢呋喃/甲醇/水、四氢呋喃/乙醇/水中的一种；反应需加入碱化试剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾中的一种，反应温度为0-100℃。

5.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是：第四步反应为4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在喹啉、吡啶、2-甲基丙酰胺或N,N-二甲基乙酰胺条件下加热至少至120℃脱羧。

6.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮的制备方法，其特征是：第五步反应以二甲亚砜和甲醇为混合溶剂，碱性试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种，或浓硫酸和乙醇/氢氧化钠或乙醇/氢氧化钾或甲基磺酸/甲苯。

7.根据权利要求1所述的一种1-(叔丁基氧羰基)-1'-螺-(哌啶-4，4'-喹啉)-2' (3'-氢)酮 的制备方法，其特征是：第六步反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或乙醚中的一种，碱性试剂为钠氢、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、六甲基硅氮锂、六甲基硅氮钠、六甲基硅氮钾、N,N-二异丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂中的一种，或者叔丁醇钾/叔丁醇、叔丁醇钠/叔丁醇、甲醇钠/甲醇、乙醇钠/乙醇体系。