[发明专利]一种药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种药物组合物及其用途，具体涉及一种以非马沙坦和瑞舒伐他汀为活性成分的药物组合物及其在制备治疗高血压及其并发症的药物中的用途。

背景技术

高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康，因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗具有极其重要的意义，进而研究开发治疗心血管疾病的药物成为医药研究领域的热点之一。

高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，一经确诊，即需终身用药。目前，国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告，这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的《2004年中国高血压防治指南(实用本)》认为，采用固定配比复方，其优点是方便、有利于提高患者的依从性。

近年问世的血管紧张素II受体拮抗剂被誉为九十年代心血管药物的一个里程碑。血管紧张素II通过AT1受体介导体内绝大部分的生理和病理反应，在高血压、粥样硬化、心室肥厚、糖尿病和肾病中的发生发展都起到重要作用。1994年第一个非肽类AT1受体拮抗剂氯沙坦应用于临床，随后一批同类药物如缬沙坦、伊贝沙坦等相继上市。临床研究表明，AT1受体拮抗剂具有与ACE抑制剂类似的降压效果和靶器官保护作用，而且不良反应显然少于ACE抑制剂，很少发生咳嗽和低血压。这些特点增加了AT1受体拮抗剂的临床价值，目前血管紧张素受体拮抗剂已被广泛应用于临床治疗心血管疾病。

非马沙坦是一种新型的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，具有选择性阻滞AT1受体的效果。CAS登录号为247257-48-3，化学名为2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，化学式如下所示。

非马沙坦由韩国保宁制药株式会社开发，其临床前研究表明，非马沙坦耐受性很好，与氯沙坦相比降压起效更快，降压效果更好。与其他最新研究ARB类药物降低siDBP或24ABP结果相比，非马沙坦组siDBP下降幅度比其他药物更大，其24ABP下降幅度也与ARB类药物降低24ABP最强的奥美沙坦有可比性。非马沙坦可以提高肾素和血管紧张素II的活性。非马沙坦吸收迅速，连续给药7天未发现药物积累。临床前研究及临床实验表明，非马沙坦可能比其他ARB类药物安全性更高，在降低心脏舒张压方面更有效，非马沙坦很有潜力成为未来二十年内最优异的ARB药物。

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)由日本盐野义公司研制开发，属于合成类他汀药物，1998年4月转让给英国阿斯利康公司。瑞舒伐他汀是一种选择性3-羟基-3-甲基异戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可用来治疗动脉粥样硬化、血脂过高、家族性血胆甾醇过多以及相似的疾病。从目前已有的临床验证结果和同类他汀类产品的比较两方面来看，瑞舒伐他汀降脂效果非常好，是他汀类药物中的“超级他汀”。

以上药物在临床上主要是单独用药，但现有的临床理论和经验证实，高血压患者同时伴随着高血脂，高血压和高血脂是心血管疾病发展过程中最主要的危险因素，单纯用降压药物并不能取得良好效果，常常会导致不利的心血管事件。将降压药物非马沙坦和降脂药物瑞舒伐他汀联合用药或制备成药物组合物形式用于高血压或其并发症的治疗则具有非常积极的意义。

中国专利CN 01823745.2“嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法”公开了以非马沙坦为药物活性成分的抗高血压药物组合物的制备方法。专利WO2009/125168 A1公开了含有吡嘧斯特钾和非马沙坦的药物组合物在制备治疗炎症疾病的用途。中国专利CN200810133757.2公开了一种含有氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的药物组合物及其在制备治疗代谢综合症药物中的用途。中国发明专利申请CN200480002407.2公开了一种含有替米沙坦和阿托伐他汀用于制备那些需要预防或治疗心血管、心肺、或肾脏疾病的人或哺乳动物的药剂的用途。

WO95/26188记载了一种治疗动脉粥样硬化和降低胆固醇的方法，其中使用了HMG-CoA还原酶抑制剂和ANG II-拮抗剂。其中所述的HMG-CoA还原酶抑制剂是普伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀，所述ANG II-拮抗剂为氯沙坦。