[发明专利]刺芒柄花素的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于抗癌药物活性分子的化学合成技术领域，特别是涉及一种适合工业化生产的刺芒柄花素的合成方法。

背景技术

异黄酮类化合物为自然界分布较广的次生代谢产物，是许多药用植物中的主要活性成分之一，具有广泛的药理作用。黄芪系豆科黄芪属植物，为最常用的中药之一，该植物作为药用的有10余种，而最为典型的为膜夹黄芪(英文名：Astrgalus membranceus)。膜夹黄芪的主要作用成分刺芒柄花素(英文名：Formononetin)属于异黄酮类化合物中的一种。刺芒柄花素具有抗癌作用，可防治乳腺癌、前列腺癌以及结肠癌，并具有弱雌激素作用，临床可用作利尿剂，目前已经广泛地应用于各种相关医药产品中。然而由于刺芒柄花素仅微存于豆科植物红车轴草等草本植物中，且这些草本植物的生长受地理条件的限制，从而导致其成活数量少、生长缓慢，成药周期长，所以不便大批量获取，因此无法满足广大普通患者的使用需求。因此，长期以来人们一直都在不断探索人工合成刺芒柄花素的方法。

有关刺芒柄花素的合成已有相关文献进行报道(参见Synthesis 1998，12，1793-1801；J.Agric.Food Chem.1994，42，1869；Synthesis 1976，326；U.S.Pat.No.5981775；Liq.Cryst.2007，34，649；Eur.J.Med.Chem.2003，38，537；U.S.Pat.No.2009062555A1，Tetrahedron Lett.，2006，47，8161；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1976，78；Angew.Chem.，Int.Ed.，1981，20，102)。但由于反应催化剂选择的局限性，迄今为止在所有关于刺芒柄花素的合成方法中，凡使用三氟化硼作为催化剂的情况均配合使用乙醚作为溶剂。由于乙醚的沸点较低，因此在工业化生产中，使用三氟化硼-乙醚溶液非常不利于大规模安全生产。虽然科研人员经过反复地实验和论证，试图在其它合成路线及生产技术上有所创新，但始终不能满足工业化生产的要求，如Wang等最近(Tetrahedron.Lett.2009，50，2121)报道了一条新的合成路线，但该路线需要使用昂贵的甲基三苯基溴化磷和Grubbs催化剂，且整体收率较低。又如Felpin等(Tetrahedron 2007，63，3010)发现可使用Suzuki-Miyaura反应来制备刺芒柄花素，但是该反应同样需要使用昂贵的钯催化剂，因此不适合工业化生产。又如Wahala等曾报道(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1991，3005)可用更廉价的原料对甲氧基苯乙酸和间苯双酚，采用“一锅法”来合成刺芒柄花素，以追求合成的便利和工业化放大生产，但实际上该方法受第一步缩合反应的限制，并不具备可行性，关于这一点，Balasubramanian等已在文献中(Synth.Commun.2000，469)明确指出。另外，据文献(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1976，78)报道，在刺芒柄花素的合成方法中，最后一步的关环反应可采用N，N-二甲基甲酰胺和MeSO₂Cl合成甲基化试剂来完成，但最终刺芒柄花素的收率较低(仅为66％)；另外其提纯方法是用甲醇进行重结晶，但由于需要使用60～150倍量的甲醇，因此生产成本非常高。此外，Chang等人还曾提出(J.Agric.Food Chem.1994，1869)在第一步缩合反应中可使用微波加热的方法来加快反应速度，但微波加热目前还无法应用于实际工业化生产中。另外研究人员还试图从原料入手进行突破，但没有考虑到经济效益，因此成本过于昂贵，所以难以达到工业生产的要求。

总之，现有的合成方法均无法实现刺芒柄花素的高产率大批量工业合成，从而极大地影响了相关药物的深入研究和临床上的广泛应用。因此，探索更加科学合理的刺芒柄花素的合成方法并将之应用于实际生产，已成为当前学术界及工业界目前所共同面临的一个亟待解决的问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种能够在保证产品纯度和产率的前提下，实现工业化生产的刺芒柄花素的合成方法。

为了达到上述目的，本发明提供的刺芒柄花素的合成方法包括按顺序进行的下列步骤：

1)将作为原料的对甲氧基苯乙酸和间苯双酚加入到容器中，然后加入三氟化硼-四氢呋喃溶液，之后将该混合液的温度升至40-50℃，并在此温度下搅拌反应3-5小时；