[发明专利]他克莫司缓控释制剂及制备方法

说明书

原申请的申请日：2009年9月25日

申请号：200910307752.1

发明创造名称：他克莫司缓控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，更具体涉及一种他克莫司缓控释制剂及其制备方法。

背景技术

他克莫司（Tacrolimus，FK506）是一种新型强效免疫抑制剂，其免疫抑制作用是环孢素A的10-100倍，临床上主要用于防治器官移植术后的免疫排斥反应，尤其作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市，疗效显著。尽管他克莫司不良反应较环孢素少，但他克莫司治疗指数很窄、个体差异较大，临床上仍有一些严重的不良反应，其中最主要的是肾毒性、神经毒性、高血压、糖尿病等，且发生率较高，在某种程度上限制了其临床应用。研究表明，他克莫司的不良反应主要与服用剂量过大或血药浓度偏高有关。

他克莫司是1984年日本学者在筑波地区从土壤真菌中提取的一种大环内酯类新型免疫抑制剂，由一个半酮基，α、β双酮基及23个环组成，其分子式为C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O，分子量为822.5。室温下呈白色结晶或晶状粉末，不溶于水，水中溶解度1-2 μg·ml^-1，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯，略溶于己烷、石油醚。呈亲脂疏水性，其熔点为127-129℃。

其化学结构如下：

他克莫司的结构式

其作用机制是通过抑制相关细胞因子转录因子的活性来抑制淋巴细胞活化。他克莫司进入细胞后先与受体蛋白FKBP12结合为FK506-FKBP12，此复合物再与钙调磷酸酶高亲和性结合并抑制其活性，最终抑制IL-2的转录，阻断Ca²⁺依赖性细胞的活化途径，细胞因而受到抑制，从而发挥强大的免疫抑制作用。

目前，该药物主要存在问题有两方面：

①     典型难溶性药物，口服生物利用度低

他克莫司由于其油溶性和水溶性都很差，属于强疏水性化合物。当他克莫司采用传统辅料与传统工艺制备普通制剂时，口服后，进入血流的药物量可能很少，且溶出速率往往难以预测，生物利用度很低等缺点。目前，已上市口服制剂主要为胶囊剂。但其为普通制剂，为改善其溶解性能，不能维持平稳的血药浓度，不能有效的降低因血药浓度过高而引起的不良反应。

②     治疗指数很窄，个体差异较大，不良反应较明显

正常情况下，当血药浓度在5-20 ng·mL^-1时他克莫司安全有效，超过20 ng·mL^-1则很有可能产生剂量依赖型不良反应。

因此，虽然他克莫司多剂量口服后半衰期长达43 h，鉴于其治疗窗狭窄的问题，将其制备成缓控释制剂是具有一定科学性的。

发明内容

本发明的目的是提供一种他克莫司缓控释制剂及其制备方法，解决现有技术方法制备的他克莫司使用剂量不易控制、溶出速率往往难以预测，生物利用度很低等缺点等缺点，其中他克莫司中间体能增加药物的溶解度，该他克莫司缓控释制剂具有良好的缓控释效果，从而维持平稳的血药浓度，减少不良反应发生率，提高临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

本发明的他克莫司缓控释制剂为：所述他克莫司缓控释制剂含有水溶性材料为载体的高溶解度的他克莫司固体分散体；按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料1～500份；所述水溶性载体材料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，糖类或有机酸中的一种或一种以上的混合物。

本发明的含有水溶性材料为载体的高溶解度的他克莫司固体分散体的他克莫司缓控释制剂的制备方法，其特征在于：先采用固体分散技术制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂；或者采用缓控释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂，或者采用渗透材料制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。