[发明专利]透皮给药系统

说明书

本申请是国际申请日为2005年10月21日，国际申请号为PCT/US2005/038086，国家申请号为200580041778.6，发明名称为“透皮给药系统”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明总体上涉及透皮给药系统，更具体地涉及用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该透皮给药系统可以用于长期对个体施用舒芬太尼以提供镇痛效果。

背景技术

许多药物被用于治疗疼痛，这些药物的范围从公知的诸如阿斯匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬和其它非类固醇消炎化合物等非处方化合物到新近开发出的诸如环加氧酶II抑制剂化合物的化学实体。各种形式的包括得自罂粟的鸦片、海洛因以及吗啡在内的阿片制剂具有非常强的镇痛特性。阿片制剂已经被广泛地用于麻醉和治疗疼痛，尤其是非常剧烈的疼痛。除了这些天然阿片制剂之外，后来已经合成了许多合成阿片类药物，包括美沙酮、芬太尼以及诸如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼等的芬太尼同源物。在阿片类药物当中，吗啡因其低成本、缓解起因各种各样的疼痛的药力以及对于该药物的大量经验而仍然是用于至少部分地处理疼痛的药物的选择。不管其治疗优点和对于该药物的大量经验，许多疼痛处理专家仍相信吗啡和其它阿片类药物是需要长期疼痛疗法的患者的处方药。

针对处方药的一个原因是通常与长期施用阿片类药物相关联的诸如阿片制剂耐受性、依赖性、便秘的逐步扩展的副作用，和/或其它不期望的副作用的风险(例如，参见Moulin et al.(1992)Can Med.Assoc.J.146：891-7)。出现阿片类药物的耐受性的患者为了获得满意的镇痛效果，需要增加剂量，从而存在更多不希望的诸如可能危及生命的呼吸抑制的副作用的风险。涉及诸如施用的剂量和施用时段长度的因素的身体依赖性一般仅可以通过中断阿片类药物施用来解决，这反过来导致疼痛剧烈的停药症状发作。可能与阿片类药物的施用有关的其它副作用包括减弱咳嗽反射、支气管痉挛、恶心、呕吐、外周血管舒张、直立性低血压、迷走神经对心脏的影响、平滑肌(括约肌)收缩、减弱胃肠道蠕动运动(例如，便秘)、尿潴留、体温调节和睡眠方式的改变，以及组胺、肾上腺素以及抗利尿激素的释放。对于呼吸功能的副作用尤其影响特别易感呼吸功能抑制的术后患者。即使因极其需要疼痛缓解(如处于疾病晚期的患者)而可能超过了对于副作用的关注，许多医生仍然因和涉及与患者接触的其他人对多余药物的滥用而避免开具阿片类药物，或者，他们频繁开具这种药甚至可能导致刑事调查。

除了上述列举的一般与阿片类药物有关的缺点以外，吗啡本身也涉及特殊的副作用，有时因这种特殊副作用如此之剧烈以至于不堪忍受这种疗法，尤其是对于依靠长期疼痛疗法或需要高剂量药物来获得缓解的患者来说。与吗啡使用(尤其是高剂量)有关的这些副作用中的一些副作用包括恶心和呕吐以及严重便秘。另外，Sjorgen et al.(1994 Pain 59：313-316)已经报道了与吗啡使用有关的痛觉过敏(针对不正常疼痛的某种刺激的增强反应)、异样痛感(即使刺激是不正常的疼痛也感觉到的疼痛感)以及肌阵挛的现象。由此，已经猜测吗啡及其代谢物可能诱发这种不正常的感受。

芬太尼及其同源物最初被开发为麻醉药剂，并且在美国一般作为主要麻醉药被用于平衡全身麻醉下静脉内施用的限制性目的，或者针对舒芬太尼的情况，用于在阵痛和分娩期间的硬膜外施用。然而，这些药物还具有强效镇痛特性，并且具有比吗啡多几百到几千倍的效力，这取决于具体的同源物。事实上，少数研究已经提出因芬太尼及其同源物相对于吗啡效力强且副作用低而将它们用于代替吗啡(例如，参见Sjorgen et al.(1994)Pain 59：313-316)。然而，芬太尼及其同源物与吗啡相比更加难于进行施用，因为它们不是被口服吸收，而是非常有效(需要非常精确、准确地小量给用)并且在体内具有非常短的半衰期，所以需要频繁地给用。出于这些原因，阿片类药物镇痛剂的传统给药方法被认为不适合满足这些给药要求。