[发明专利]一种吲哚化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种吲哚化合物及其制备方法与用途。

背景技术

理想的镇痛药应能够完全缓解疼痛，并不导致严重副作用，不会引起药物的耐受、依赖及滥用。目前，最常用的镇痛药是非甾体抗炎药(NSAID)和阿片类，由于其副作用和成瘾性，在临床上的应用受到了很大的限制，因此寻找和开发新型镇痛药已成为疼痛治疗中的重要内容。天然产物一直以来都是药物的重要来源，大麻作为草药治疗疼痛在民间已有数千年历史。各种研究结果表明，大麻素受体在体内广泛分布，内源性大麻素和各种合成大麻素参与多水平疼痛信号的调节，在镇痛方面发挥着重要作用。因此，利用内源性大麻素降解酶中的脂肪酰胺水解酶(Fatty Acid Amide Hydrolase，FAAH)和单酰基甘油酯酶(Monoacylglycerol Lipase，MGL)筛选化合物，有望发现新型镇痛药先导化合物(1、AhnK，Johnson DS，Cravatt BF.Fatty acid amide hydrolase as a potential therapeutic target for thetreatment of pain and CNS disorders[J].Expert Opin Drug Discov.2009；4(7)：763-784.)。目前陆地资源的不断开发，发现新的代谢物的可能性日趋减少，带来了对新的生物来源的强烈需求，向海洋要药的研究已掀起热潮。特殊的生活环境，使得深海微生物代谢产物结构新颖、活性独特，可以预测海洋微生物将成为开发新型医药品的重要资源(2、Kosta S，Jain R，andTiwari A.Marine Fungi：Potential Source of Pharmacological Compounds[J].Pharmacologyonline，2008，1(1)：1-3)。然而，由于微生物群落及其栖息环境的特殊性和复杂性，在实验室条件下，难以模拟和重现其生活的原始环境，致使环境中仍有高达99％的微生物未能得到纯培养。宏基因组学可避开了环境微生物分离培养的障碍，在挖掘和利用未培养微生物资源、筛选新颖生物活性物质方面具有极其巨大的潜力(3、Amann，R.I.，Ludwig，W.，Schleifer，K.H.，Phylogenetic identification and in situ detection of individual microbial cells withoutcultivation[J].Microbiol.Rev.1995，59，143-169)。随着疼痛机制的研究、宏基因组学技术和色谱技术的发展和完善，在不久的将来第一个宏基因组新型天然镇痛药物必将推向市场。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种吲哚化合物。

本发明的第二目的在于提供一种吲哚化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种吲哚化合物在制备镇痛药物中的应用。

所述一种吲哚化合物的化学名为N-{[1-(对乙酰氨基-苯基)-1-(1H-吲哚-3基)-3-羟基]丙烷-2基}-2，2氯乙酰胺，命名为PIHA，分子式为C₂₁H₂₁C_l2N₃O₃，相对分子质量为433，呈油状，结构式为：

所述一种吲哚化合物的制备方法包括以下步骤：

1)大肠杆菌EPI3005C11接种至培养基中进行发酵，收集发酵后的发酵液；所述大肠杆菌EPI3005C11(Escherichia coli EPI3005C11)于2010年9月21日保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，保藏中心保藏编号为CCTCC NO：M 2010243；

2)将发酵液加入大孔吸附树脂，水洗除去杂质，再用乙醇洗脱，收集乙醇洗脱部分，回收乙醇即得浸膏；

3)将所得浸膏进行硅胶柱层析，以氯仿-甲醇梯度洗脱，在氯仿中添加甲醇，收集得到16个组分；反相薄层分析所得的16个组分，合并氯仿-甲醇洗脱物的第9组分，进行ODS柱层析，以甲醇和水作为流动相，10％甲醇至100％甲醇梯度洗脱，收集50％甲醇洗脱部分，浓缩，干燥，即得PIHA粗品；

4)将PIHA粗品加至ODS制备柱，进行液相色谱分析，收集20min PIHA主峰，浓缩，干燥，即得PIHA。

在步骤1)中，所述培养基可为LB培养基，所述发酵的条件为：温度37℃，培养时间10～36h。

在步骤3)中，所述氯仿与甲醇的体积比可为5∶1。