[发明专利]具有溶血栓活性的寡肽及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明具有溶血栓活性的寡肽，属于生物医药领域。

背景技术

P6A(ARPAK)为纤维蛋白β链降解产物之一，具有溶血栓活性。在P6A的代谢研究中发现了代谢产物PAK。在大鼠动静脉旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母体P6A强。按照一般的认识，多肽在体内都会迅速降解。通过PAK的结构修饰延缓体内降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓药物研究的重要途径。

按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如脂肪胺链修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可发生自组装，形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供具有溶血栓活性的寡肽，并通过动物实验评价了这些寡肽的溶血栓活性，证明了本发明的寡肽具有优秀的溶血栓活性。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

本发明的目的之一是提供以下结构的化合物，

通式4a-f，

其中，n为6、8、10、12、14或16。

本发明的目的之二是提供本发明化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)存在下Boc-Pro在无水THF中与Ala缩合为Boc-Pro-Ala；

2)在DCC和HOBt存在下，Boc-Pro-Ala在无水THF中与Lys(Z)-OBzl或Lys-(Boc)-OBzl缩合为Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl或Boc-Pro-Ala-Lys-(Boc)-OBzl；

3)在甲醇中将步骤2)所得的产物皂化为Boc-Pro-Ala-Lys(Z)或Boc-Pro-Ala-Lys-(Boc)；

4)在DCC存在下，Boc-Asp在无水THF中与饱和脂肪胺缩合为Boc-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃，其中，n为6、8、10、12、14或16；

5)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中，Boc-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃脱去Boc生成Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃；

6)在DCC和HOBt存在下，步骤3)所得产物在无水THF中与步骤5)所得产物缩合为Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃或Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃；

7)当步骤6)的产物为Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃时，在甲醇、Pd/C和H₂存在下，将步骤6)的产物氢解，得到Boc-Pro-Ala-Lys-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃，再在氯化氢-乙酸乙酯溶液中脱出Boc，得到本发明化合物；