[发明专利]I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体的本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷I型晶型的制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel hydrogen sulfate)是一种抗血小板凝结剂药物，能选择性抑制ADP(腺苷二磷酸)与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。硫酸氢氯吡格雷也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。2005年以来，氯吡咯雷作为抗凝血药物在临床上用于治疗和预防心肌梗塞开始在临床心脏病患者中大量应用，服用氯吡咯雷可以明显降低心肌梗塞的发生几率，氯吡咯雷已成为全球销售额排名前三位的药品，年销售额超过60亿美元。可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生(心肌梗死、中风和血管性死亡)。氯吡咯雷硫酸氢盐有多种晶型存在，已得到确认的晶型有不定型、I型、II型等，近来又发现其他的晶型，分别定义为III型、IV型等。其中比较容易得到的晶型为II型和不定型。据文献报道，I型氯吡格雷更有利于药用。

硫酸氢氯吡格雷I型晶型最早公开于EP281459中有所叙述，但在实际的合成过程中，很难得到稳定的I型硫酸氢氯吡格雷晶型。

目前的硫酸氢氯吡格雷I型晶型的制备方法多是在干燥空气或其他惰性气体的环境下合成，对环境的要求比较高，且反应的时间较长，本发明人在不断地实验过程中，得到一种新的制备硫酸氢氯吡格雷I型晶型的方法，一种简单的、节约反应时间、提高产品纯度的一种硫酸氢氯吡格雷I型晶型的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术性问题为提供一种简单的、节约反应时间、提高产品纯度的硫酸氢氯吡格雷I型晶型的制备方法，本发明的方法包括以下步骤：

步骤1，将氯吡格雷盐与有机溶剂和水混合，加入缚酸剂反应，生成氯吡格雷的游离碱，水层用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩；

步骤2，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.05∶1的比例向溶液中滴加硫酸反应，过滤，干燥得到硫酸氢氯吡格雷I型晶型。

其中

步骤1中所述的氯吡格雷盐选自氯吡格雷硫酸氢盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐、氯吡格雷氢碘酸盐、氯吡格雷磷酸盐，这些盐可以是非结晶形态，也可以是其它非I型结晶形态如II型结晶，也可以是不纯的I型结晶形态，有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷；缚酸剂选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

步骤2中所述的有机溶剂选自乙酸酯类与丙酮的混合溶剂，二者体积比1∶5～10‰，其中乙酸酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种。

优选的本发明的方法包括以下步骤：

步骤1，将氯吡格雷盐与溶剂二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷等有机溶剂混合，加入水，向溶液中加入碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾或以上缚酸剂的水溶液并搅拌反应0.5～1小时，生成氯吡格雷的游离碱，测定溶液上层的pH值在7～8时静置分层，水相再以有机相相同的有机溶剂萃取一次，合并有机相并回收0溶剂；

步骤2，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入乙酸酯类与丙酮的混合溶剂，搅拌，使氯吡格雷游离碱溶解完全，温度升至15～45摄氏度，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.05∶1的比例向溶液中滴加硫酸溶液(浓度80～98％)，开始时搅拌速度为50～75转/分钟，滴加完毕后在120～150转/分钟，继续保温反应3～8小时。过滤，室温减压干燥(20～25摄氏度)，真空度在0.08左右，恒重后得到I型硫酸氢氯吡格雷。

本发明的优点主要体现在以下方面：

将混晶或II型的硫酸氢氯吡格雷溶于二氯甲烷类溶剂中，加入固体碳酸氢钠或饱和的碳酸氢钠溶液，萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，以乙酸酯类溶剂与丙酮(二者体积比1∶5-10‰)溶解浓缩得到的油状物，在50-150转/分钟的搅拌下，滴加80-98％的硫酸，控制溶液温度为15-45摄氏度，保温反应1.5-8小时，搅拌结束后过滤、洗涤，在减压条件下干燥得到I型硫酸氢氯吡格雷。

本发明创造得到了意想不到的效果：本实验方法在常温下即可完成，且纯度较高，克服了原来需在干燥空气或是惰性气体的环境下合成的外部条件，且反应时间缩短一半以上。

本发明的特点为：在步骤2中，通过混合溶剂的采用所得到的硫酸氢氯吡格雷的外观更优，纯度比单纯采用一种溶剂的纯度高。