[发明专利]扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种预防和治疗流感病毒的药物，具体的说，本发明涉及一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。

背景技术

扎那米韦(zanamivir)，化学名为5-乙酰氨基-4-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]-2-[(1R，2R)-2，6-脱水-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸，是神经氨酸苷酶(NA)的类似物，是根据病毒的脂质膜红血球凝聚素和NA的晶体结构的X射线检测结果合成的，它是流行性感冒病毒NA的慢结合高亲和力的竞争性抑制剂。扎那米韦能有效抑制A型和B型流感病毒，对许多依赖神经氨酸酶的致病菌病毒性流行具有同样的治疗效果。

扎那米韦具有选择性高、毒性小、活性强、使用剂量小、作用范围广、预防效果好等优点。但是由于其在胃肠道不稳定，口服的生物利用度很低(＜5％)，目前针对扎那米韦的制剂研究目标主要非胃肠道给药，这种传递方式针对流行性感冒这类呼吸道疾病可以有效的增加局部药物浓度和滞留时间，见效快，疗效明显。比如，中国专利CN101229122A公开了一种经鼻腔给药的扎那米韦原位凝胶剂，由扎那米韦的原形药物、环境敏感的亲水凝胶材料和其他药剂学上可接受的辅料制成。中国专利CN101773468A公开了一种扎那米韦鼻用纳米混悬剂，制剂处方中含有5～50％的扎那米韦、1～40％的表面活性剂、1～40％的助悬剂、0～20％的其它药学上可接受的添加剂及余量的水，并采用高压均质法制备出扎那米韦鼻用纳米混悬剂。中国专利CN101773491A公开了一种扎那米韦吸入溶液，该扎那米韦吸入溶液是在溶液中加有一定剂量的表面活性剂和渗透压调节剂，溶液的组成及重量百分比为扎那米韦0.1％-10％wt，表面活性剂0.01％-0.5％wt，渗透压调节剂0.9％-8％wt，其余为水。该吸入溶液通过超声雾化形成小粒径的气溶胶颗粒，传递至患者肺部，使药物发挥疗效。

美国专利US5648379提及了一种扎那米韦的吸入粉雾剂，它是将重量比为60％的扎那米韦超细粉与40％的乳糖混合而成。然而，该文献所提及的扎那米韦粉雾剂，其颗粒流动性较差，引湿性较大，含量均匀度、排空率和有效部位沉积量等指标较低，。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、流动性好、吸湿性小、含量均匀度高、有效部位沉积量高的扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验摸索扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂的原料、赋形剂、粒径及其用量，最终获得了如下技术方案：

一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，主药为扎那米韦原料超微粉，赋形剂为吸入用研磨乳糖40M(微粒的平均粒径为40μm)及吸入用结晶乳糖。胶囊内容物由下述重量比的组分组成：

扎那米韦超微粉        5份

吸入用结晶乳糖        10份-18份

吸入用研磨乳糖40M     2份-10份

优选地，上述扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，其中各组分的重量比为：

扎那米韦超微粉        5份

吸入用结晶乳糖        12份-16份

吸入用研磨乳糖40M     4份-8份

进一步优选地，上述扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，其中各组分的重量比为：

扎那米韦超微粉        5份

吸入用结晶乳糖        15份

吸入用研磨乳糖40M     5份

上述任意一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂的处方，其中扎那米韦超微粉的平均粒径小于5μm，赋形剂粒径在40μm-100μm的范围内。

根据本发明具体实施方式的实施例1-4和对比实施例1-2的比较可以看出，当扎那米韦超微粉和吸入乳糖的比例在本专利规定的重量比范围之内时，制得的扎那米韦吸入粉雾剂的各项结果均良好，当扎那米韦超微粉和吸入乳糖的比例在本专利规定的重量比范围之外时，所制得的吸入粉雾剂的流动性较差或者有效部位沉积量较小，不能满足中国药典规定的吸入粉雾剂的要求或者工业化生产的需求；由以上实施例1-4和对比实施例3(专利US5648379处方)的比较可以看出，本发明的扎那米韦吸入粉雾剂比专利US5648379所提及的粉雾剂具有更好的颗粒流动性，较小的引湿性，较高的含量均匀度、排空率和有效部位沉积量。

本发明的第二个目的在于提供上述任意一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：