[发明专利]一种替比培南的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种替比培南的制备方法，还进一步涉及由替比培南酯化得到替比培南酯的方法。

技术背景

替比培南酯(Tebipenem pivoxil，L-084)是日本明治制果公司研发的第一个口服β-甲基碳青霉烯类抗生素产品，本品用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎，尤其对肺炎链球菌等革兰阳性菌有很强活性，特别对小儿获得性肺炎治疗效果显著，相对于其他培南类抗生素优势明显。本品已于2009年4月在日本获批准推荐用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。

替比培南酯

根据现有文献报道，由替比培南对硝基苄酯即式(II)化合物制备式(I)化合物的制备方法主要有两种：一种是在磷酸盐缓冲液/锌粉的存在下，还原水解对硝基苄酯得到式(I)化合物，另一种是以碳酸氢钠作为碱化试剂、钯/炭作催化剂氢解还原对硝基苄酯得到式(I)化合物。

EP0632039专利报道以四氢呋喃/磷酸盐缓冲溶液为溶剂，以锌粉作为还原剂水解得到式(I)化合物、采用树脂纯化进行后处理。该方法存在以下问题：还原后的锌溶液为乳浊液以及大量无机盐无法去除，式(I)化合物难以从水中析出晶体，不便于产物的纯化；该反应条件对反应底物和产物均不稳定，会造成β-内酰胺开环副产物，造成杂质增加；后处理需柱层析才能分离纯化，增加了操作难度，致使收率和质量降低，难于实现工业化生产。

J.Antibiot.2006，59(4)：241-247报道了由替比培南对硝基苄酯即式(II)化合物催化氢化制备式(I)化合物的制备方法，该方法在正丁醇/水混合溶剂中，以碳酸氢钠作为碱化试剂、钯/炭作为催化剂催化氢化脱保护基对硝基苄酯，后处理采用酸化后析晶得到固体。该方法克服了EP0632039中的锌还原水解操作带来后处理不易纯化的缺点，简化后处理操作的步骤，减少产物被降解的速度，但该方法也存在以下缺点：以碳酸氢钠作为碱化试剂，氢解缓慢且不彻底，反应完全需要延长反应时间，易导致产物在碱性环境下开环降解，影响产物收率和质量；在后处理过程中需要加入盐酸中和后析晶，易导致无机盐超标，同时也会造成产物的降解破坏，这些降解的杂质将影响后续反应以及增加终产品的纯化难度，直接影响后续反应的收率。

为了克服上述缺点，本发明旨在提供一种新的催化氢化制备式(I)化合物的方法，该方法得到的式(I)化合物进一步用于制备替比培南酯。

发明内容

本发明的目在于提供一种催化氢化制备高纯度、适用于工业化生产的替比培南即式(I)化合物(化学名：(4R，5S，6S)-3-[[1-(4，5-二氢-2-噻唑基)-3-氮杂环丁烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)的方法。

为了实现该目的，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于：由式(II)化合物在有机碱和金属催化剂存在下催化氢化得到式(I)化合物，

其中

上述方法还可以进一步包括析晶步骤。

上述方法中所述的“金属催化剂”为钯类催化剂和Raney镍(雷尼镍)催化剂，其中钯类催化剂选自氧化钯、钯黑和载体钯三种类型的催化剂。所说的“载体钯”为负载型钯催化剂，优选钯与碳的混合物，更优选活性炭负载钯催化剂(Pd/C)或氢氧化钯催化剂(Pd(OH)₂/C)，其中钯含量为5～20％，优选10％。其催化剂用量与式(II)化合物的重量比为0.1∶1～0.5∶1，优选0.15∶1～0.3∶1。

上述方法中所述的“有机碱”选自吡啶、烷基取代吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等，优选取代吡啶如2，6-二甲吡啶、2，4-二甲基吡啶等。有机碱的用量与(II)化合物的摩尔比为1∶1～6∶1，优选4∶1～5∶1。

本发明的上述方法，还包括反应溶剂，该溶剂选自有机溶剂或含水有机溶剂，所说有机溶剂选自醇类或醚类，所说的醇类可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇等低级脂肪烃醇，优选正丁醇，所说的醚为乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环等，优选四氢呋喃。所述的含水有机溶剂优选四氢呋喃与水的混合溶剂，正丁醇与水的混合溶剂。

上述方法中所述的析晶，其析晶溶剂选自有机溶剂与水互溶的混合物溶剂，所述有机溶剂优选低级醇和酮，低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等，酮选自丙酮、丁酮、2-甲基异戊酮等。