[发明专利]一种胞磷胆碱钠化合物及其新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种胞磷胆碱钠化合物及其新方法，属于医学技术领域。

背景技术

胞磷胆碱钠为胞嘧啶核苷二磷酸胆碱的简称，是磷脂类磷脂酰胆碱的前体物质，为卵磷脂合成的必要辅酶，其分子式为C₁₄H₂₅N₄NaO₁₁P₂，结构式为：

胞磷胆碱钠是内源性合成磷脂酰胆碱的中间体，是构建生物膜的重要成分。中枢神经损伤后，胞磷胆碱钠参与修复和再生，起神经保护作用；在神经介质的转移和生物电的传导中也起重要作用。胞磷胆碱钠在临床上主要用于头部外伤及脑术后伴有意识障碍、脑梗塞急性意识障碍、促进脑卒中偏瘫患者上肢功能恢复及急性胰腺炎等病症，对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍，对帕金森综合症、痴呆症、青光眼等有明显的临床治疗效果。胞磷胆碱钠为目前临床用量最大的神经激活剂，具有以下特点：(1)降低脑血管阻力，增加脑血流，促进脑物质代谢，改善脑循环；(2)增强脑干网状结构的机能，增强锥体系统机能，改善运动麻痹，促进卵磷脂合成，改善脑代谢，可与脑多肽合用，对改善脑功能有协同作用；(3)主要适应症为急性颅脑外科及脑手术后意识障碍；(4)临床上还用于其它中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍、震颤麻痹、耳鸣和神经性耳聋、安眠药中毒等；(5)近年临床上广泛用于缺血性脑中风、脑动脉硬化、多梗塞性痴呆、老年痴呆症、小儿病毒性脑炎等。

1956年Geiger在动物试验中发现胞磷胆碱钠能使脑损伤恢复：1957年Kennedy的研究证实其在脑磷脂质的合成中至关重要，1961年日本武田制药公司开发生产出胞磷胆碱钠，并于1988年在我国注册。胞磷胆碱钠原料药已被中国药典2005版二部收载，目前国内已有多家药厂生产上市，并有3家进口：日本协和、武田、意大利Pro.Bio.Sint公司。目前，临床上使用以胞磷胆碱钠注射剂为主，口服制剂有胞磷胆碱钠口服液和胞磷胆碱钠胶囊。

目前制备胞磷胆碱钠的方法有：(1)化学合成，利用CMP(5’-胞苷酸)和磷酸胆碱作为反应物，对-甲苯磺酰氯作为缩合剂，在N-二甲基甲酰胺存在下进行缩合制备，用717(Cl^-)型阴离子交换柱和711(Cl^-)型浓缩柱分离液酒精沉淀制备胞磷胆碱钠，其缺点是难与缩合剂分离，产品不适合药用；(2)酶促合成，抽提细胞液用胞苷三磷酸(CTP)和磷酸胆碱生物合成胞磷胆碱钠，酶和细胞抽提液合成需要底物CTP，合成价格高；(3)游离细胞和酵母无细胞抽提液合成胞磷胆碱钠，游离酵母合成需要大量酵母，且只能一次性使用。

专利CN1944661公布了一种胞磷胆碱钠的制备方法是以5’-胞苷酸和磷酸胆碱作为反应物、以酵母作为生物催化剂生物合成胞磷胆碱钠，反应流程为：

本合成反应工艺操作较简单，但得到的胞磷胆碱钠的纯度不高，对临床用药有一定的影响，需作进一步的纯化。

中国药典2005年版规定，胞磷胆碱钠含量不得少于98.0％，有关物质照高效液相色谱法，色谱图中对应当于5′-胞苷酸的峰面积不得大于对照品溶液的主峰面积(0.3％)，其他单个杂质的峰面积不得大于对照溶液(2)的主峰面积(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液(1)的主峰面积。

在存放不当或存放时间过长时，导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质含量升高。还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度不符合要求。有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的胞磷胆碱钠。

因此本发明的目的在于提供一种高纯度的胞磷胆碱钠及其精制方法以满足需要。

发明内容

针对这些不纯的产品，现有技术没有公开纯化胞磷胆碱钠化合物的方法，实际上，本领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在获得高纯度化合物方面面临的种种困难，所有这些绝非现有一般分离纯化的理论就可以预期解决的，需要克服许多难题。

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，而各种分离纯化方法以及多种条件参数又存在多种多样组合的可能性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，令人惊奇地发现，经过组合应用特定的方法并优化参数后可以提供高纯度高产率的胞磷胆碱钠化合物，从而完成了本发明。