[发明专利]一种合成胞嘧啶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成胞嘧啶的方法。 

背景技术

胞嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体。其应用广泛，尤其在医药领域，主要用于合成抗艾滋病药物、乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他滨、依诺他宾以及5-氟胞嘧啶等。 

吉西他滨对多种实体瘤也具有姑息性疗效，治疗老年人晚期恶性肿瘤，疗效肯定、耐受性好，使患者获益。随着医药工业的发展，以及对生命科学基因药物研究的不断深入，胞嘧啶已成为市场关注的热点产品。目前，合成胞嘧啶的方法主要是官能团转化法和Pinner合成法，其中Pinner合成法中的一步法是当前工业上应用最广泛的合成方法。 

官能团转化法是以尿嘧啶或2，4-二硫嘧啶为底物，经水解等过程合成胞嘧啶，据有关报道，此法的研究自1903年就已经开始，但至今仍存在着合成步骤繁冗、产率低，对环境污染严重等问题，未能实现工业化。 

Pinner合成法是经5-甲酸基胞嘧啶、胞嘧啶硫酸盐等经水解得胞嘧啶；1983年，Peeters等人用3-乙氧基丙烯腈和3，3-二乙氧基丙烯脯混合物和尿素在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中直接合环制得胞嘧啶的一步法也是Pinner法的一种。 

上海普渡生化科技有限公司申请的一种合成胞嘧啶的方法的制备专利（CN101597264）报道合成胞嘧啶的工艺是以3-乙氧基丙烯腈、尿素为起始原料，甲苯为溶剂，叔丁醇钠做催化剂反应，然后用乙酸做重结晶得到产品。此法缺点是三废高、收率低、反应周期长、成本高。 

中国专利（CN1594287）报道乙腈和甲酸酯在金属烷氧化物作用，于一定条件下缩合成的3-羟基丙烯腈金属盐，此物质的溶液在与盐酸醇溶液反应后，与尿素环合，制备胞嘧啶。此法用了有毒性乙腈做反应原料，用1～5个压力为条件，采用带压操作危险度较高，反应周期较长。 

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种合成工艺简单合理、转化率高、后处理方便、生产成本低、环保的合成胞嘧啶的新方法的技术方案。 

所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于由以下步骤组成： 

1）所述的3-乙氧基丙烯腈和所述的硫脲如式（I）、（II）所示：                            

（I）                          （II）；

2）将催化剂及溶剂投入反应釜，搅拌均匀后投入如式（I）所示的3-乙氧基丙烯腈、继续搅拌下投入如式（II）所示的硫脲，常温搅拌反应5～8h，再加热升温至40～70℃，保温搅拌反应9～17h，常压蒸除溶剂后，向反应釜加入用量为3-乙氧基丙烯腈重量的2～4倍的水，升温至95℃溶解澄清，然后降温至10～20℃，冷却析晶，过滤得结晶湿品，所述的催化剂是叔丁醇钾、甲醇钠或异丙醇钠；

3）在另一反应釜中放入用量为3-乙氧基丙烯腈重量的1～3倍的水作溶剂，搅拌下加入少量10mol/L的盐酸，再加入步骤2）得到的结晶湿品，搅拌1h，滴加用量为3-乙氧基丙烯腈重量的1.5～2.5倍的28%的双氧水，滴完后，于80℃保温18～36h，结束后降温至10～20℃，滴加10mol/L的氢氧化钠调PH至7.5，降温至5～10℃，慢慢析出大量固体；

4）将步骤3）得到的反应液进行抽滤，水洗，烘干得如式（III）所示的产品

 

（III）。

所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征为在于步骤2）所述的投入原料3-乙氧基丙烯腈与硫脲物质的量的比为1：1.029。 

所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤2）中所述的催化剂用量为3-乙氧基丙烯腈重量的1.75~2.5倍。 

所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤2）所述的溶剂为叔丁醇、甲醇或异丙醇中的一种，用量为3-乙氧基丙烯腈重量的5～10倍，所选用的溶剂与催化剂相对应，催化剂是叔丁醇钾、溶剂对应为叔丁醇；催化剂是甲醇钠、溶剂对应为甲醇；催化剂是异丙醇钠、溶剂对应为异丙醇。 

所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的常温搅拌反应6～7h，升温至40～70℃，保温搅拌反应10～13h。 

所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的溶剂水的用量为3-乙氧基丙烯腈重量的2倍。 

所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的搅拌下加入10mol/L的盐酸用量为3-乙氧基丙烯腈重量的1倍。