[发明专利]通过抑制鳞状上皮细胞癌抗原的表达而治疗牛皮癣、鳞状上皮细胞癌和/或角化不全的方法和药物组合物

说明书

本申请是中国专利申请200580049169.5的分案申请，原申请的申请日是2005年9月22日，发明名称是“通过抑制鳞状上皮细胞癌抗原的表达而治疗牛皮癣、鳞状上皮细胞癌和/或角化不全的方法和药物组合物”。 

技术领域

本发明提供了通过抑制细胞的鳞状上皮细胞癌抗原(Squamous CellCarcinoma Antigen，下文中称为“SCCA”)的表达而治疗和/或预防选自牛皮癣和鳞状上皮细胞癌的疾病的方法、药物组合物。本发明还提供了以抑制鳞状上皮细胞癌抗原-1(SCCA-1)所具有的半胱氨酸蛋白酶抑制活性的候选物质的活性为指标，筛选抑制表皮角化不全的物质的方法；提供了通过所述方法筛选到的抑制表皮角化不全的物质；进一步地提供了通过抑制表皮细胞中SCCA-1的胱天蛋白酶(caspase)14抑制活性而谋求表皮细胞角化的正常化、抑制表皮角化不全的方法。

背景技术

SCCA为自鳞状上皮癌细胞提取的抗原，其在子宫颈部、肺、食道、皮肤的鳞状上皮细胞癌中显示出高的血液浓度，常用于鳞状上皮细胞癌的诊断(H.Kato等人，Cancer 40：1621-1628(1977)；N.Mino等人，Cancer 62：730-734(1988))。特别是，由于SCCA的血液中水平与鳞状上皮细胞癌的进展阶段、恶性程度、肿瘤的大小等呈良好的相关性，其除了用于癌症的早期发现之外，在癌症治疗效果的评价以及诊断所担心的 复发等中也是特别有效的癌标志物。

还知道SCCA在牛皮癣表皮的上层中表达增强(Takeda A.等人，J.Invest.Dermatol.(2002)118(1)，147-154)。牛皮癣是皮肤病中的一种，是以表皮细胞的增殖/分化异常和炎症细胞浸润为特征的慢性、再发性的炎症性角化不全症的牛皮癣。认为牛皮癣除遗传因素之外还因多种环境因子而发病(Hopso-Havu等人，British Journal of Dermatology(1983)109，77-85)。

SCCA是由染色体18q21.3上串联排列的两个基因SCCA-1和SCCA-2编码的。认为由这两个基因编码的蛋白质SCCA-1和SCCA-2均为分子量约45,000的蛋白质，同源性非常高，但是二者反应部位的氨基酸序列不同，具有不同的功能(Schick等人，J.Biol.Chem.(1997)27213，1849-55)。虽然已知在鳞状包皮细胞癌和牛皮癣等疾病中存在SCCA-1和SCCA-2高表达，但是，对它们在疾病细胞中发挥什么样的功能尚不清楚。

一方面，已知角质形成细胞通过终末分化，具有形成抵御有害环境的被称作“角质层”的保护屏障的功能。终末分化过程在分化程序中受到正确调控，从增殖型基底细胞开始经有棘细胞、颗粒细胞，最后到角质细胞。从颗粒细胞向角化细胞的过渡期中，角质形成细胞的内侧和外侧发生剧烈变化。角质形成细胞的核与细胞器消失，另一方面，生成周围脂质层、被称作角化外皮的强化了的细胞膜以及角蛋白构型(keratin pattern)。角蛋白构型内部结构柔软，且维持紧张状态。以往的报告称，分化中的角质形成细胞存在DNA片段化和TUNEL阳性细胞等，显示出程序性细胞死亡(apoptosis)特征(Haake A.R.，J.Invest.Dermatol.101，107-12(1993))。人角化细胞提取物中检测到了胱天蛋白酶样活性，然后发现在人角质形成细胞中存在若干种胱天蛋白酶。但是，另有报告称，典型的促进程序性细胞死亡的胱天蛋白酶，例如胱天蛋白酶-3、-6和-7，终末分化时不被活化。分化异常往往导致被称作“角化不全”的角化层中的核持久存在。角化不全严重破坏皮肤的屏障功能。但是，何种因子参与脱核过程，另外在角质形成细胞分化中如何调控该过程，直至今日尚不十分明确。