[发明专利]一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)，化学名称为双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐，是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日首次在日本批准上市，上市剂型为片剂。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标优异，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特点，被称为超级他汀。

匹伐他汀钙对胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶呈拮抗作用，从而抑制肝脏胆固醇的合成。此外，匹伐他汀钙可促进肝脏LDL受体生成，促进肝脏对血液中LDL的摄取，从而使血浆总胆固醇降低。另外，肝脏持续的胆固醇合成抑制后，血液中VLDL分泌减少，血浆甘油三酯降低。国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者，杂合型家族性高胆固醇血症患者，及伴有非胰岛素依赖型糖尿病的高脂血症患者和高甘油三酯血症患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。

目前匹伐他汀钙由于在较低的pH环境中易发生构型转化，稳定性差，临床上主要使用普通片，通常在服用0.5～3h后，血药浓度达到峰值，然后迅速消失，然而由于胆固醇在生物体内的合成在深夜至早晨进行，因此，有效成分在血中的浓度与胆固醇生物合成的时间段不一致。

发明内容

本发明提供了一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及其制备方法，可以解决现有技术存在的如下问题：

(1)匹伐他汀钙在胃液较低的pH环境中易发生构型转化，稳定性差；

(2)普通片剂释放过快导致其有效成分得不到充分发挥其降低胆固醇的作用。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现：

一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂，所述微丸制剂由内到外依次为含药丸心、隔离层、缓释层和肠溶层，所述含药丸心包括匹伐他汀钙和药用辅料，所述药用辅料由淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、磷酸钾、柠檬酸钙、磷酸氢钙、碳酸氢钠、预交化淀粉、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、滑石粉、甘露醇、山梨醇中的一种或几种制成。

本发明的目的主要是对该品种现有缓释制剂的空缺，提供一种简单可行、易于工业化生产的肠溶缓释微丸制剂及其制备方法，从而使临床上剂型的选择更多样化。

优选的，所述药用辅料优选柠檬酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种。

进一步地，所述隔离层由低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或两种组成。在含药丸心与缓释层之间包一层隔离层，是为了防止药物的扩散迁移，防止药物受到缓释材料的影响，提高药物的稳定性。

进一步地，所述缓释层包括缓释成分、致孔剂和增塑剂，所述缓释成分选用醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚二甲基硅氧烷中的一种或几种组成；

所述缓释层中的致孔剂为PEG类，PVA、PVP、十二烷基硫酸钠、糖、盐水溶性物质中的一种或几种；所述缓释层中的增塑剂为苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇类中的一种或几种；

对于缓释层，本发明发现，不同包衣厚度的缓释层的释药速率随缓释材料的增加而变慢，此外致孔剂用量的多少由于影响到包衣膜微孔的数量并使孔径和孔面积变大，从而使匹伐他汀钙释放速率增快，故要严格控制缓释材料与致孔剂的比例来控制匹伐他汀钙的缓慢平稳释放。经研究试验确定本发明缓释成分占整个肠溶缓释微丸的重量比为5％～20％，致孔剂占整个肠溶缓释微丸的重量比为1％～9％，增塑剂占整个肠溶缓释微丸的重量比为1％～12％。

所述缓释层中的缓释成分与致孔剂的重量比为20∶1～2∶1，优选6∶1～2∶1。

其中控制药物释放的缓释层采用微孔膜包衣技术，即在药物丸芯上包上水不溶性材料与水溶性致孔剂混合物。微丸进入胃肠道后包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠道体液溶解而形成微孔，胃肠道体液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物释放速度可通过缓释包衣材料和致孔剂的用量来调节。