[发明专利]一类喹唑啉类化合物在制备抗黄病毒科病毒的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学领域。涉及以2，4-二氨基喹唑啉为骨架的一类化合物的医用用途，更具体而言，涉及2，4-二氨基喹唑啉类化合物在治疗黄病毒科病毒所引起疾病的药物中的用途，尤其是这类化合物在抗丙型肝炎病毒和抗登革病毒中的用途。

背景技术

病毒是最小的病原微生物，病毒感染性疾病已经成为威胁人类健康的重大疾病之一，具有发病率高、传播快、流行广和变异性大等特点。黄病毒科(Flaviviridae)包括3个病毒属，即黄病毒属(flavivirus)、瘟病毒属(pestivirus)和丙型肝炎病毒属(hepacivirus)，共有60多种病毒。

登革病毒(dengue fever virus，DV)属于黄病毒科、黄病毒属的正链RNA病毒，有4种血清型。由蚊媒传播而引起的登革热(Classical dengue fever，DF)和登革出血热/登革休克综合征(dengue henorrhagic fever/Dengue Shock Syndrome，DHF/DSS)是一种急性传染病，其病原体可引起人体多种疾病，严重者可致死。该病分布甚广，近年来，DF病例正在迅猛增加，这种致命的传染病已威胁到全球1/3人口健康的安全，目前已成为东南亚、太平洋岛屿、加勒比海、中南美洲地区的重要的公共卫生问题。

目前世界上尚无有效的疫苗可以预防登革热，也没有特效抗病毒药物能够有效治疗登革热。由于DV致病的特殊性，即DV感染的抗体依赖性增强作用和病毒的进化变异活跃等问题，使得多年来DV疫苗的研制一直无重大突破。

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)属于黄病毒科，肝炎病毒属，为单股正链RNA病毒，病毒颗粒呈球形。在1989年，丙型肝炎病毒被确认为输血后非甲非乙型肝炎的病原体HCV，其可引起多种临床症状，大部分为良性或亚急性症状。许多病人直到感染后10-30年，才显示出慢性肝损伤的症状。

由于缺乏适当的实验体系及动物模型，相关药物的研发受到了阻碍。到目前，尚没有疫苗或者治疗方法能够适用于治疗所有亚型的丙型肝炎病毒。

在这种情况下，研究开发低毒、高效、价廉的抗黄病毒科病毒的药物，特别是针对登革病毒和丙型肝炎病毒的药物就显得尤为重要。

发明内容

通过研究发现2，4-二氨基喹唑啉类化合物具有抗登革病毒和丙型肝炎病毒活性。

因此，本发明的一个目的是提供2，4-二氨基喹唑啉类化合物在制备治疗黄病毒科病毒感染所引起疾病的药物中的用途。

本发明的另一目的是提供一种作为治疗黄病毒科病毒所引起疾病的药物组合物，尤其是治疗登革病毒和丙型肝炎病毒的药物组合物。

为了实现本发明的上述目的，根据本发明的一个方面，本发明提供了一种如下通式I所示的喹唑啉类化合物或其生理上可接受的盐在制备抗黄病毒科病毒，特别是抗丙型肝炎病毒和登革病毒的药物中的用途：

其中，

R₁为氢、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、三氟甲基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的杂环基，或者未取代或取代的稠环基；

所述取代的取代基选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、硝基、羧基、C6-C10芳烃基、酚基、氨基、C1-C10烃基取代的胺基、杂环基和三氟甲基；

所述杂环基为3元-7元的单环或8元-10元的二环，含有1-3个选自N、O和S的杂原子。

本发明的喹唑啉类化合物最优选选自下列喹唑啉类化合物之中：

本发明的喹唑啉类化合物可通过如下的合成方法合成：

其中，R₁的定义如上所述。

其包括如下步骤：

步骤(1)：通式II的化合物通过亲核取代反应，引入相应的烷氧取代基得到通式III的化合物；

步骤(2)：通式III的化合物与胍在加热条件下进行关环反应，得到通式I的化合物；

上述步骤(1)中，所述通式II的化合物通过亲核取代反应，引入相应的烷氧取代基的反应条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，亲核取代反应可在碱性或中性条件下进行。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、三乙胺等。