[发明专利]奥美沙坦酯关键中间体及其合成方法及由该中间体合成奥美沙坦酯的方法

权利要求书

1.一种奥美沙坦酯关键中间体，化学名称为4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基，结构式如(III)所示；

2.权利要求1所述的奥美沙坦酯关键中间体的合成方法，其特征在于将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-氰(I)还原反应生成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(II)；4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(II)在体系中立即转变为奥美沙坦酯关键中间体4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)。

3.根据权利要求2所述的奥美沙坦酯关键中间体的合成方法，其特征在于所述的还原反应为二异丁基氢化铝还原、雷尼镍/酸性溶液还原或stephen还原。

4.根据权利要求2～3中任意一项所述的奥美沙坦酯关键中间体的合成方法，其特征在于反应在溶剂中进行，反应物温度为0～100℃；所述的溶剂为水、醚类或醇类溶剂。

5.由权利要求1所述的奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)奥美沙坦酯关键中间体4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(III)在碱作用下与4’-取代的甲基联苯-2-腈(IV)进行缩合反应制备1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)；

式IV中，X为卤素、三氟甲基磺酸基、甲基磺酸基或对甲苯磺酸基。

(2)1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-羟基(V)在溶剂中酸性条件下水解，获得1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(VI)；

(3)1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲醛(VI)在氧化剂作用下氧化成化合物1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(VII)；

(4)化合物1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(VII)与4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯进行酯化反应，然后氰基环合成四氮唑得到奥美沙坦酯。

6.根据权利要求5所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的碱为有机碱、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物或碱金属醇盐。

7.根据权利要求5或6所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(1)中，反应在有机溶剂中进行，反应温度为-20～120℃；所述的有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

8.根据权利要求5所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的酸为盐酸或硫酸。

9.根据权利要求5或8所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(2)中，反应在有机溶剂中进行，反应温度为0～100℃；所述的溶剂为水、醇类溶剂、腈类溶剂或醚类溶剂。

10.根据权利要求5所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的氧化剂为空气、氧气、双氧水、硝酸、锰氧化剂、铬氧化剂或卤素。

11.根据权利要求5或10所述的由奥美沙坦酯关键中间体合成奥美沙坦酯的方法，其特征在于步骤(3)中，反应温度为0～100℃；所述的溶剂为水、醇类溶剂或醚类溶剂。