[发明专利]用血管内皮生长因子受体拮抗剂抑制肿瘤生长的联合疗法

说明书

抑制肿瘤生长的联合疗法 

本申请是申请日为2002年3月4日的中国专利申请200810130173.X“用血管内皮生长因子受体拮抗剂抑制肿瘤生长的联合疗法”的分案申请。 

本申请是尚未批准的，2001年3月2日提交的申请号09/798,689的部分继续申请，申请号09/798,689是尚未批准的，1999年9月22日提交的申请号09/401,163的部分继续申请，申请号09/401,163是尚未批准的，1997年11月10日提交的申请号08/967,113的部分继续申请，申请号08/967,113是1996年9月3日提交的专利号5,861,499的部分继续申请，专利号5,861,499是已经放弃的，1995年6月7日提交的申请号08/476,533的部分继续申请，申请号08/476,533是1994年10月20日提交的专利号5,840,301的部分继续申请，专利号5,840,301是已经放弃的，1994年2月10日提交的申请号08/196,041的部分继续申请。前面提到的在先申请的全部内容都引入此处作为参考。 

技术领域

本发明涉及利用血管内皮生长因子(VEGF)受体拮抗剂与化疗剂，放疗，和/或其它生长因子受体拮抗剂联合治疗肿瘤的方法。

背景技术

血管发生是指毛细血管从预先存在于胚胎和成体生物中的血管形成，已知血管发生是肿瘤生长，存活和转移的重要因素。生长因子及其受体，包括表皮生长因子(EGF)，转化生长因子-α(TGF-α)，转化生长因子-β(TGF-β)，酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)，血小板衍生的生长因子(PDGF)，和血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤的血管发生中发挥作用。见Klagsbrun&D’Amore，Annual Rev.Physiol.，53：217-239(1991)。这些生长因子与其细胞表面受体的 结合可诱导受体活化，引发并修饰信号转导途径，导致细胞增殖和分化。VEGF，一种内皮细胞-特异性促有丝分裂剂，则与这些因子不同，这是因为它是通过特异性促进内皮细胞增殖而作为血管发生诱导剂起作用的。

VEGF是一种由两个23kD的亚单位组成的同种型二聚糖蛋白，而且它是一种较强的血管渗透性诱导剂，内皮细胞迁移和增殖的刺激剂，对于新形成的血管而言是重要的存活因素。VEGF有4种不同的单体同种型，它们是从mRNA的可变剪接产生的。它们包括两种膜结合形式(VEGF₂₀₆和VEGF₁₈₉)和两种可溶形式(VEGF₁₆₅和VEGF₁₂₁)。在除胎盘外的所有人类组织中，VEGF₁₆₅同种型的含量最高。

VEGF是血管发生的重要调节剂，血管发生是指新血管由于内皮前体的原位分化(成血管细胞)而从头发育，VEGF在胚胎组织(Breier等，Development(Camb.)，114：521(1992))，巨噬细胞，以及伤口愈合过程中的增殖表皮角质形成细胞(Brown等，J.Exp.Med.，176：1375(1992))中表达，而且涉及与炎症有关的组织水肿(Ferrara等，Endocr.Rev.，13：18(1992))。原位杂交研究已经证实，VEGF在很多人肿瘤系中高水平表达，包括多形性成胶质细胞瘤，成血管细胞瘤，中枢神经系统瘤和AIDS-相关性卡波济氏肉瘤(Plate等，(1992)Nature 359：845-848；Plate等(1993)Cancer Res.53：5822-5827；Berkman等(1993)J.Clin.Invest.91：153-159；Nakamura等(1992)AIDS Weekly，13(1))。高水平的VEGF也可在低氧诱导的血管发生中观察到(Shweiki等，(1992)Nature 359：843-845)。