[发明专利]一种光学纯顺式阿扑长春胺酸酯类的制备方法

权利要求书

1.本发明以手性有机酸(R^*-COOH)为拆分剂，与合成的外消旋顺式阿扑长春胺酸酯类(Cis-Iab)，于适宜的有机溶媒中生成相应盐，利用两种对映体盐溶解度的差异进行拆分。由于拆分剂及拆分溶剂选用恰当，拆分不仅化学收率高，所得异构体盐的光学纯度也很高。将其中和、释放，以及结合重结晶纯化并富集光学纯度，可制得高纯度的单一对映体。同时，由于拆分完全，拆分母液中另一异构体的盐光学纯度也很高，通过浓缩母液使之析出，经中和、释放后再精制，也可得到高化学纯度和光学纯度的另一对映体。

2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于R为C_1～12的烃基、环烃基、环烃基烃基、烃氧烃基或羟基取代的烃基：

“C_1～12烃基”指的是含有1～12个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基；

“环烃基”指的是含有3～8个碳原子的单环饱和碳环基团，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；

“环烃基烃基”指的是环烃基取代的1～12个碳原子烷基，优选环丙甲基、环丁甲基或环丙乙基；

“烃氧烃基”是指直链或支链的烷烃通过氧原子相连，优选甲氧乙基或甲氧丙基；

“羟基取代的烷基”是指直链或支链烷基被羟基取代，优选2-羟基乙基或3-羟基丙基。

3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述拆分剂R^*-COOH，可为光学纯的酒石酸、扁桃酸、苹果酸、二(4-甲基苯甲酰)酒石酸、二苯甲酰酒石酸、樟脑磺酸、乳酸、N-乙酰丙氨酸、N-乙酰苯丙氨酸等。

4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于需要拆分的外消旋顺式阿扑长春胺酸酯(Cis-Iab)与拆分剂投料摩尔比例，可为1.0∶0.2～2.0，优选1.0∶0.5～1.5。

5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述拆分溶剂，可为1～6个碳的醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇；2～6个碳的腈类如乙腈、1-丙腈或1-丁腈，优选乙腈或1-丙腈；3～6个碳的酮类如丙酮、丁酮、3-戊酮，优选丙酮或丁酮；3～6个碳的酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯；上述溶剂两种或两种以上组合后的混和溶剂。

6.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于拆分反应的温度并无特定要求，温度具有广泛的适应性，具体视拆分反应所用的溶剂不同而需要适当调整，优选-5℃～溶剂回流温度。

7.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于若拆分过程中不易析出晶体，可加入少量晶种以促进相应盐的析出。若所得盐的光学纯度达不到要求，可以选用适宜溶剂重结晶以达到所要求的光学纯度。该重结晶所用的溶剂可为1～6个碳的醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，3～6个碳的酮类如丙酮、丁酮，2～6个碳的腈类如乙腈，3～6个碳的酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯，以及上述溶剂经不同组合而成的混和溶剂。

8.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于经拆分得到符合光学纯要求的盐，经碱中和、释放，再经过滤分离或有机溶剂萃取，最后结合重结晶纯化并富集光学纯度，即可获得光学纯的左旋或右旋顺式阿扑长春胺酸酯类。中和、释放可在水中或含水溶剂中进行，所用的碱可为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等，萃取溶剂可为氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚等。