[发明专利]一种制备决奈达隆药物的中间体及其方法

说明书

技术领域

本发明属于心脏药物技术领域，特别是涉及一种制备决奈达隆药物的中间体及其方法。

背景技术

目前，决奈达隆(Dronedarone)是一种新的抗心律失常药物。该药具有与胺碘酮(amiodarone)类似的电生理作用，为后者的替代更新药物，因为它不含碘。其化学名为：N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯丙酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺。现有技术制备此药采用由5-硝基苯并呋喃衍生物生产，这样在后期就会用到氢化催化反应，这个反应使用氧化铂作为催化剂，大大增加了成本，而且氢化催化反应本身对反应条件要求比较严格，不适合工业化生产。

发明内容

本发明为解决现有技术存在的问题，提供了一种制备决奈达隆药物的中间体及其方法。

本发明目的是提供一种具有新结构特点的制备决奈达隆药物的中间体。

本发明制备决奈达隆药物的中间体采用如下技术方案：

一种制备决奈达隆药物的中间体，其特点是：制备决奈达隆药物的中间体结构通式为

其中，R为乙酰基或甲磺酰基，R₁为H，甲基或乙基或二正丁基胺丙烷基。

本发明制备决奈达隆药物的中间体还可以采用如下技术措施：

所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特点是：中间体为2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，结构式为

所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特点是：中间体为2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，结构式为

所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特点是：中间体为2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，结构式为

所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特点是：中间体为2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，结构式为

本发明目的之二是提供一种宜工业化生产的制备决奈达隆药物的方法。

本发明制备决奈达隆药物的方法采用如下技术方案：

制备决奈达隆药物的方法，包括以下工艺过程：

1)2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(1)在路易斯酸催化作用下与对甲氧基苯甲酰氯作用得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)；

2)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)在浓盐酸作用下得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃盐酸盐化合物(3)；

3)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃盐酸盐化合物(3)在甲磺酰氯和相转移催化剂作用下得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(4)；

4)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(4)在路易斯酸的作用下得到2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)；

5)2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)在碱性条件作用下与1，3二溴丙烷作用通过2-正丁基-3-【4-(γ-溴代丙基)羟基-苯甲酰基】-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(6)，再与二正丁基胺作用得到决奈达隆化合物(7)；

6)或2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)在碱性条件作用下与1-氯-3-二正丁基胺丙烷作用得到决奈达隆化合物(7)。

其中，1)步骤a中使用的路易斯酸为化合物(1)的2到5个当量，反应温度为0度到30度；使用溶剂为能使化合物(1)溶解的溶剂；反应时间为1-5小时；

2)步骤b中使用的盐酸为10％-36％；溶剂为水和甲醇或水和乙醇或水和其他可以与水混溶的溶剂；反应温度为80到120度；HCl为化合物(2)的5-20当量；

3)步骤c中使用的甲磺酰氯为化合物(3)的1.5到4个当量；四甲基氯化铵的为化合物(3)的0.05到0.3个当量；反应温度为90到140度；反应时间为1到5小时；使用溶剂为能使化合物(3)溶解的溶剂；