[发明专利]4-AA合成中的环氧丁酰胺的环合反应方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其是涉及一种4-AA合成中的环氧丁酰胺的环合反应方法。 

背景技术

高效抗菌药物碳青霉烯类抗生素由于其抗菌作用强、副作用小，因而在临床抗感染治疗，尤其是对耐药菌引起的感染治疗中，占据着重要地位。（3R,4R）-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮（即4AA）是合成碳青霉烯类抗生素的中间体。 

目前，合成4AA的方法有很多，其中以L-苏氨酸为原料生产方法（如下）操作简单，反应条件温和，原料价廉易得而得到关注： 

上述用L-苏氨酸合成4-AA的方法，环氧丁酰胺的环合过程，使用的是四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。使用四氢呋喃为溶剂时，使用的是比较昂贵的有机金属锂（如：双（三甲基硅基）氨基锂, 正丁基锂，二异丙基氨基锂等），因此不适合于大量工业化生产。使用N，N-二甲基甲酰胺为溶剂可以使用廉价的无机弱碱（如：碳酸钾，碳酸锂，碳酸钠），适合于工业化生产。但生产后的溶剂不易蒸馏除去，如果用盐水和乙酸乙酯（Ea）的洗涤方法除去时产生很多的废水，进而污染环境。

发明内容

    本发明的目的在于克服上述不足，提供一种废水少的环氧丁酰胺的环合反应方法。 

为了达到上述技术目的，本发明采用以下技术方案： 

一种4-AA合成中的环氧丁酰胺的环合反应方法，其中，环氧丁酰胺作为底物溶解在N，N-二甲基甲酰胺与乙酸乙酯的混合溶剂中，向混合溶剂加入无机弱碱，于60~90℃的温度下反应3~10小时，所述混合溶剂的重量为底物的3~10倍，所述混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与乙酸乙酯的重量比例为1：1~10。

其反应过程如下所示： 

化合物1属于环氧丁酰胺，其中的PMP（对甲氧基苯基）可以是其它常用的保护基，较佳为苯环与N直接相连的芳香烃取代基及芳香烃衍生物取代基。上式中的(3R,4R)-N-甲氧基苯基-1-甲基-N-氧代-2-苯乙基）氧杂环丙基-2-甲酰胺（化合物1）在环合反应生成化合物2的过程中会形成连续的两个手性碳，因此是否能够控制手性是关键。根据能量最低原理，反应物处于最稳定状态下时，环氧部分和苯甲酰部分是处于反式的状态而且环氧部分要向外，这种状态下反应才能得到需要的产物。因此若要保持这个手性，反应应在温和条件下进行，温度过高会增加异构体的产生。反应溶液必须要使用极性强的N，N-二甲基甲酰胺，但N，N-二甲基甲酰胺反应完毕后不易回收，会产生大量废水。使用乙酸乙酯作为溶剂则可以使反应体系的温度容易控制在60~90℃的温和条件下，而乙酸乙酯与N，N-二甲基甲酰胺的配比既要满足反应体系的进行，又不能使N，N-二甲基甲酰胺的量过多，而导致反应后产生大量废水。

上述的环合反应方法，其中，所述无机弱碱较佳为碳酸钾，碳酸锂和碳酸钠中的任意一种或任意组合；最佳为碳酸钾。当然，此处的无机弱碱也可以是其它的与上述三种碱性相近的弱碱。 

上述的环合反应方法，其中，所述混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与乙酸乙酯的重量比例最佳为1：5。 

上述的环合反应方法，其中，所述反应温度较佳为70~75℃。 

上述的环合反应方法，其中，所述反应时间较佳为4~4.5小时 

由于采用了上述结构，本发明相比现有技术具有以下优点：

1、本发明环氧丁酰胺的环合反应方法，在保持原有的收率的同时，大大减少了废水的产生。废水最高减少到现有技术的十分之一，降低了环境污染。

2、本发明环氧丁酰胺的环合反应方法，由于减少了废水产量，因而简化了洗涤操作过程，降低了劳动强度。 

3、本发明环氧丁酰胺的环合反应方法，由于使用了乙酸乙酯作为溶剂，因此使得反应温度能够很好的控制在温和条件下，并且后续还可以采用蒸馏方便地回收乙酸乙酯。 

具体实施方式

下面，对本发明做进一步的说明：