[发明专利]表没食子儿茶素没食子酸酯在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药和基因工程领域，涉及表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）新的药用用途，具体涉及表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

已知亲环素Cycliphilins（CyPs）是普遍分布的细胞内蛋白，在植物、细菌和哺乳动物中均存在，具有高度保守性，最初是作为环孢素A的细胞受体被发现的。环孢素A（Cyclosporin A，CsA）是从真菌代谢产物中分离得到的含11个氨基酸的环状多肽，是一种用于器官移植和自身免疫性疾病的免疫抑制剂，已被广泛用于临床，年销售额在50亿美元以上。目前CsA也已经开始用于肿瘤治疗当中，并且主要是与其它抗癌药物如紫杉醇、阿霉素、长春新碱等搭配使用，以增强这些药物的抗肿瘤活性。因为环孢菌素A同时也是极为有效的免疫抑制剂，因此用于这些疾病的治疗时不可避免会带来免疫抑制的副作用。目前，克服免疫抑制的方法主要有两种，一是对环孢菌素A的免疫抑制基团进行修饰，或者从真菌中提取非免疫抑制的环孢菌素衍生物；另一种方法是根据CyP蛋白的结构，筛选或设计新的非肽类小分子抑制剂。

研究表明了CyPs广泛分布于从微生物到哺乳动物的各类物种中。Cyclophilin A（CYPA）是首先从牛的胸腺细胞中发现的CyP家族中第一个成员，并验证它具有PPIase活性。重组人T细胞的cyclophilin A（hCYPA）的三维结构及它与CsA的复合物的三维结构已有报道。CyP家族的其他成员与CYPA具有序列同源性及三维结构类似的特性。

CyclophilinJ （CYPJ）是CyP家族的新成员，CYPJ cDNA长1.25Kb，编码161个氨基酸，已从人的胎脑cDNA文库中分离并鉴定。在氨基酸序列上与线虫（C. elegans.）CYP10具有72%的同源性。其具体核苷酸和氨基酸序列详见NCBI网站上基因登陆号为AF146799的基因报告。组织表达谱分析发现CYPJ在肝脏优势表达。CYPJ基因的mRNA在71.42%的肝癌组织中较癌旁组织呈上调表达。统计分析显示CYPJ上调表达与肝癌Edmondson’s 分级有显著相关。原核表达的CYPJ蛋白具有脯氨酸异构酶活性（PPIase），CYPJ能够通过上调cyclin D1促进细胞周期由G1期向S期的转变。CYPJ是一种分泌性蛋白，并且是一个能增强MAPK信号的CD147配体。

恶性肿瘤已成为人类致死的最重要原因之一，但是目前市售的抗肿瘤药物均有各种不良反应，因此，寻找新型的低副作用抗肿瘤药物成为生物医药领域的一大热点。肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，死亡率高，在恶性肿瘤死亡顺位中仅次于胃、食道而居第三位；在部分地区的农村中则占第二位，仅次于胃癌。我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45%。然而，到目前为止，尚无可以治愈该病的有效药物。

茶叶( tea ,camellia sinensis) 是深受人们喜爱的饮品之一。全世界每年生产大约250万吨，其中20%为绿茶、78%为红茶、2%为乌龙茶。茶叶的种类虽然很多，但以绿茶为人瞩目。大量的体外研究及动物实验证明绿茶提取物有多种生物活性和药理效应，如防癌抗癌、抗血管生成、抗突变、抗氧化、抗衰老、抗菌、抗炎、降血脂、抗血小板聚集等等，其中与癌症的关系是研究最为广泛、也是最复杂的有意义的重要课题。

研究表明，绿茶中的主要成分为茶多酚，占茶叶干重的30%左右，茶多酚中大部分为儿茶素，表没食子儿茶素没食子酸酯〔(-)-epigallocatechin gallate，(EGCG)〕含量最高，占儿茶素的80%左右。所述的EGCG分子式为C₂₂H₁₈O₁₁，分子量为458.4。它是一种高效广谱无毒副作用的生物抗氧化剂，俗称没食子儿茶素没食子酸酯。没食子酸酯能有效清除引发多种疾病和衰老的体内自由基和过氧化物，提高人体免疫力，延缓衰老，具有优异的抗病毒、降血脂、保鲜、美容等效能，在医药、保健、食品、日化等行业有广泛的用途。

到目前为止，尚未见有关EGCG作为CYPJ的抑制剂在肿瘤治疗中使用的报道，尤其是治疗肝癌、宫颈癌或者鼻咽癌的报道。

发明内容

本发明的目的是提供表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）新的药用用途，具体涉及表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）在制备抗肿瘤药物中的应用。尤其是在制备抗肝癌、宫颈癌或者鼻咽癌药物中的应用。