[发明专利]利巴韦林晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利巴韦林晶型及其制备方法。

背景技术

利巴韦林，中文名称为1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(1-β-D-ribofuranosyl-1，2，4-triazole-3-carboxamide)，是一种广谱抗病毒药物，商品名为病毒唑，结构式如下：

式(I)

利巴韦林作用机制主要是通过对次黄嘌呤核苷脱氢酶的抑制，阻断次黄嘌呤核苷-磷酸向黄嘌呤核苷-磷酸的转化等作用，抑制核酸合成，阻止病毒复制。适用于病毒性上呼吸道感染，如病毒性鼻炎、咽峡炎、咽结膜热或口咽部病毒感染，是临床上应用广泛的广谱抗菌药物。

化合物特定晶型的物理性质与该化合物任何其他晶型或非晶型的物理性质会有不同，这样的物理性质可明显影响该化合物的化学和药学加工性能，当该化合物进行大规模生产时尤为重要。如该化合物的各晶型在物理性质上的差异，特别是流动性关系到药物制剂的三小(剂量小、体积小、包装小)、五方便(方便生产、应用、携带、贮存、运输)，而流动性能的改善可以解决制剂过程中的高粘性、吸湿性、含量不均一性，贮藏不稳定性等诸多问题。化合物的不同晶型也具有不同的热力学稳定性，一般来说，较为稳定的晶型是更适合进行大规模生产。

J.T.Witkowski et al.，J.Med.Chem.15，1150(1972)，在1972年公开了该化合物的合成方法。1976年，Prusiner.P，M.Sundaralingam等人在Acta Crystallographica，Section B：Structural Crystallography and Crystal Chemistry(1976)，B32(2)，419-26.上给出利巴韦林存在两种不同的晶型V1和V2(后来业内，比如JP2008222630A称之为R-I型和R-II型)，两种均为正交晶系，单晶数据如下：

日本专利JP2008222630A报道了这两种晶型的制备方法，其中制备R-II型的方法是：用很多种有机溶剂比如异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃等和水的混合溶剂或两种有机溶剂和水的混合溶剂溶解利巴韦林，渐冷析晶得到R-II型结晶，最高收率可达93％。制备R-I型的方法是：将利巴韦林溶解于甲醇和水的混合溶剂中，渐冷析晶得到R-I型结晶，收率只有77％。

目前文献报道的只有R-I型、R-II型的单晶数据，未见粉末衍射数据，发明人根据日本专利JP2008222630A报道的方法制备出了这两种晶型，并分别进行了X射线衍射测定，得到的R-I型、R-II型粉末X射线衍射图谱的2θ角度数分别为：

R-I型：

13.16±0.2°，15.45±0.2°，16.56±0.2°20.10±0.2°，23.40±0.2°，23.66±0.2°，26.39±0.2°，27.01±0.2°28.56±0.2°，29.56±0.2°，31.44±0.2°，33.52±0.2°。

R-II型：

11.99±0.2°，13.47±0.2°，15.63±0.2°18.23±0.2°，20.64±0.2°，23.05±0.2°，23.33±0.2°，24.14±0.2°25.43±0.2°，27.14±0.2°，29.22±0.2°。

所用粉末X射线衍射图谱测定仪器型号为：Bruker公司的D8-advance-SSS。

测定条件为：起始：2.000°，结束：50.000°，步长：0.020°，步长时间：0.1秒，温度：25℃。

实验中发明人发现R-I型结晶不仅其流动性明显好于R-II型结晶，并且较R-II型结晶稳定。所以需要找到一种收率高、易于工业化生产的制备R-I型结晶的方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明首先的目的是提供一种制备利巴韦林R-I型结晶的新方法。在实验过程中，发明人发现通过将实验中得到的一种利巴韦林新晶型烘干后可方便地得到R-I型结晶。该新晶型是一种利巴韦林的DMSO溶剂合物，该溶剂化合物的流动性能好、稳定性高，关键是可以非常方便地转化为最能为临床接受的R-I型结晶。

本发明的一方面是提供一种利巴韦林DMSO溶剂合物的新晶型。

该新晶型在粉末X射线衍射图谱的2θ角度数为：15.99±0.2°，19.07±0.2°，21.49±0.2°。