[发明专利](7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及工业合成(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈的新方法，以及该化合物在阿戈美拉汀工业生产中的应用。

背景技术

阿戈美拉汀(Agomelatine)是法国Servier公司开发的第一个耙向褪黑素激素的抗抑郁药，也是同时用作MT1和MT2褪黑激素受体激动剂和5-HT_2c拮抗剂的首个抗抑郁药。与传统的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)抗抑郁药相比，具有更卓越的抗抑郁疗效，能使抑郁症患者严重紊乱的生物节律重新恢复正常，且在重度抑郁症患者中，阿戈美拉汀的抗抑郁疗效优于SSRI类的氟西汀。大量的临床研究证实，阿戈美拉汀治疗抑郁症疗效好、起效快、同时改善伴随的焦虑症状；能够改善睡眠，对白天的警觉性无影响；安全性及耐受性好，尤其是对性功能的影响小，较以往抗抑郁药更具优势。其化学结构式如下：

专利EP0447285中报道了一种合成阿戈美拉汀的方法，以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料，与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原制得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，最后乙酰化得到阿戈美拉汀，如下式：

在转化为工业规模时，发现此方法难以实施，主要因为第一步的再现性，溴乙酸乙酯按照Reformatsky反应与7-甲氧基-1-四氢萘酮作用，产生(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基乙酸乙酯，需要苯作溶剂，从环境方面考虑，不符合工业化生产要求。此外，(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基乙酸乙酯的芳构化后续步骤常常是不完全的，并且皂化后得到的产品难以纯化。此路线反应步骤过长，平均收率小于30％，

CN1680284提供了一种合成阿戈美拉汀的新方法，此方法共四个反应步骤，如下式：

该方法通过氰基乙酸与7-甲氧基-1-四氢萘酮在催化量庚酸苄基铵存在下直接缩合得到(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈，再经过芳构化、氨化和乙酰化得到阿戈美拉汀。显然，(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈是一种满足直接由7-甲氧基-1-四氢萘酮进行合成这一需要的理想的中间体，并且是芳构化步骤中优良的底物。但是庚酸苄基铵在工业生产中从成本及应用角度考虑不够理想。

Organic Syntheses，Vol.31，p.25(1951)描述了用醋酸铵催化环己酮和氰基乙酸生成[2-(1-环己烯基)]乙腈的反应，此反应分为两步，第一步在醋酸铵作用下生成亚异丙炔腈酸环己酯，然后在高温高压下发生脱羧反应得到[2-(1-环己烯基)]乙腈，但是反应收率很低，总收率在49％-69％之间。

基于阿戈美拉汀的药用价值、良好的市场前景以及(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈作为其中间体在工业中的重要应用，找到更加经济有效的方法对(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈的合成进行优化是相当必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种经济的、适合大规模生产的阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈的方法。

一种工业合成式(Ⅰ)化合物的方法：

其特征在于氰基乙酸(B)与7-甲氧基-1-四氢萘酮(A)在含有催化量醋酸铵和哌啶中进行。在Organic Syntheses，Vol.31，p.25(1951)中描述了单独用醋酸铵催化的类似反应，本发明人发现当醋酸铵与哌啶配合使用时，能使反应收率得到很大的提高，克服了参考文献中的缺点，获得了意想不到的效果，反应产率可达91％。

所述反应中氰基乙酸(B)的用量为7-甲氧基-1-四氢萘酮(A)用量的1-5倍，2倍为最佳。

式(Ⅰ)化合物的制备方法中，醋酸铵的用量为7-甲氧基-1-四氢萘酮(A)的0.5-5倍，优选2倍，哌啶的用量为7-甲氧基-1-四氢萘酮(A)的5％-100％，优选20％。

本发明进一步提供式(Ⅰ)化合物的制备方法，所用有机溶剂为苯，甲苯，二甲苯等，优选甲苯。

本发明进一步提供式(Ⅰ)化合物的制备方法，采用氢氧化钠溶液、水以及饱和食盐水洗涤。

本发明提供的进一步具体反应是：将7-甲氧基-1-四氢萘酮、氰基乙酸、醋酸铵和哌啶在甲苯中回流反应，待反应结束后冷却至室温；依次用氢氧化钠、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥；过滤，蒸干。

具体实施方式

实施例1