[发明专利]一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物，特别涉及一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

白藜芦醇的化学结构式为：

白藜芦醇具有多种生物活性，近年来的研究显示，白藜芦醇具有很好的开发潜力，尤其是作为一种抗肿瘤活性化合物，已在国内外被广泛研究。为提高白藜芦醇的生物活性，降低其毒副作用，大量的研究者对其结构进行修饰，改造的部位主要集中在两环间的双键和苯环上，并合成了不少溶解性好、活性高和副作用小的衍生物。在保持其他取代基的位置不变的情况下，Huang等(1、Huang X F，Ruan B F，Wang X T，et al.Eur.J.Med.Chem.2007，42：263-267)用醛基和含氮杂环合苯环对白藜芦醇的A环的2位碳进行了修饰，发现了对鼻咽癌细胞具有良好抑制作用的化合物。Matsuoka等(2、Matsuoka A，Kodama Y，Fukuhara K，et al.Food Chem.Toxicol.2008，46：1125-1130)通过研究白藜芦醇苯环上不同取代基位置对致畸变和抗氧化活性的影响，发现B环的4位羟基可能起到关键作用。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种白藜芦醇衍生物。

本发明的第二目的在于提供一种白藜芦醇衍生物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种白藜芦醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述一种白藜芦醇衍生物的化学名为2-烯丙基-5-[(E)-2-(3-烯丙基-4-羟基苯基)乙烯基]苯-1，3-二酚，分子量为308.2，结构式为：

所述白藜芦醇衍生物为暗红色片状固体。

所述一种白藜芦醇衍生物的制备方法包括以下步骤：

1)在氮气保护下，将白藜芦醇和无水碳酸钾加入到有机溶剂中得溶液A，将烯丙基溴加入有机溶剂中得溶液B，再将溶液B加入溶液A中进行反应，反应结束即得混合溶液；

2)将步骤1)所得混合溶液过滤，滤液用水稀释，用有机溶剂萃取，将萃取液干燥，减压浓缩，将浓缩的剩余物进行硅胶柱层析分离，即得中间产物1-烯丙氧基-5-[(E)-2-(4-烯丙氧基苯基)乙烯基]苯-3-二酚；

3)将1-烯丙氧基-5-[(E)-2-(4-烯丙氧基苯基)乙烯基]苯-3-二酚进行重排反应，反应结束后，将反应产物进行硅胶柱层析分离，即得白藜芦醇衍生物2-烯丙基-5-[(E)-2-(3-烯丙基-4-羟基苯基)乙烯基]苯-1，3-二酚。

在步骤1)中，所述有机溶剂可为二甲基甲酰胺或丙酮等，所述溶液A中白藜芦醇的摩尔浓度可为0.1～0.5mmol/L，无水碳酸钾的摩尔浓度可为0.2～1.0mmol/L，所述溶液B中烯丙基溴的摩尔浓度可为0.2～1.0mmol/L；所述反应的条件：温度可为20～28℃，时间可为16～20h，搅拌速率可为50～100rpm。

在步骤2)中，所述有机溶剂可为二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯或氯仿等；所述干燥可采用干燥剂的方式，所述干燥剂可为无水硫酸钠或无水硫酸镁等；所述硅胶柱层析的硅胶可为200～400目。

在步骤3)中，所述重排反应的条件：温度可为180～200℃，时间可为4～8h。

本发明利用克莱森重排反应，方便、快速地制备出一种白藜芦醇衍生物，制备方法简单，所用原料价格价廉，可广泛应用于工业生产中。本发明中的2-烯丙基-5-[(E)-2-(3-烯丙基-4-羟基苯基)乙烯基]苯-1，3-二酚具有与白藜芦醇相似的结构特征，但其抗肿瘤活性与白藜芦醇相比明显提高，可显著地抑制鼻咽癌CNE2细胞、人宫颈癌细HeLa细胞、人纤维肉瘤HT1080细胞和人肝癌Bel-7402细胞等的生长，可在制备抗肿瘤药物上具有广泛的应用。

附图说明

图1为白藜芦醇和2-烯丙基-5-[(E)-2-(3-烯丙基-4-羟基苯基)乙烯基]苯-1，3-二酚的对鼻咽癌CNE2细胞的抑制活性对比图。在图1中，横坐标为药物浓度(μmol/L)，纵坐标为抑制率(％)，其中a为白藜芦醇，b为2-烯丙基-5-[(E)-2-(3-烯丙基-4-羟基苯基)乙烯基]苯-1，3-二酚。

图2为白藜芦醇和2-烯丙基-5-[(E)-2-(3-烯丙基-4-羟基苯基)乙烯基]苯-1，3-二酚的对人纤维肉瘤HT 1080细胞的抑制活性对比图。在图2中，横坐标为药物浓度(μmol/L)，纵坐标为抑制率(％)，其中a为白藜芦醇，b为2-烯丙基-5-[(E)-2-(3-烯丙基-4-羟基苯基)乙烯基]苯-1，3-二酚。